李威威综述， 王梦阳， 刘兴洲审校

癫痫的产生是神经元兴奋性和抑制性通路失衡的结果。神经元电位的产生与离子通道密切相关，离子通道功能障碍可直接导致神经元兴奋，引起癫痫发作［1］。有研究发现40%的特发性癫痫与遗传相关［2］，迄今已发现14个基因突变，其中大多编码离子通道，包括电压门控通道(Na+、Ca2+、K+、Cl-)和配体门控通道(GABA受体、烟碱乙酰胆碱受体)。典型的例子为Dravet综合征，约70%患者可以检测到SCN1A(编码电压门控钠离子通道α-1亚基)突变，SCN1A突变已成为Dravet综合征诊断和治疗的重要证据之一［3］。然而，大多数特发性癫痫遗传方式复杂，近年来有学者在癫痫家系中发现非离子通道基因，为癫痫病因学的研究开辟了新的领域。

1 LGI1与家族性颞叶外侧型癫痫(ADPEAF)

1995年Kalachikov［4］等对 ADPEAF家系进行连锁分析时将致病基因定位于10q24。并于2002年在他们报道的5个ADPEAF家系所有患者中均发现该位点LGI1的杂合突变，外显率最高达71%。随后另有西班牙学者在其所报道的2个家系病例中发现LGI1相关突变［5］。LGI1相关突变并非最先在癫痫患者中得到证实。早在1998年Chernova等曾发现高级别胶质瘤LGI1的表达出现缺失或下调;而低级别胶质瘤正常，推测LGI1可加速神经胶质瘤的恶化。

LGI1可能参与编码跨膜蛋白，其5’端为信号肽，中间为3个功能性富含亮氨酸的重复序列(LRR)，两端为富含半胱氨酸重复序列。该跨膜蛋白的细胞外部分是紧密排列的一组蛋白质，与神经元生长发育相关，但功能并不明确，其中Slit蛋白、tartan蛋白或其他LRR粘连蛋白可能在神经细胞迁移和神经轴突生长中起重要作用。推测可能当正常的LGI1丢失一个单基因拷贝会影响正常神经元的发育，导致ADPEAF的局灶性发作。而丢失两个LGI1的拷贝可能失去对胶质细胞增生和分化的抑制，导致神经胶质细胞过度生长［4］。

目前，有关LGI1致痫机制的研究结果尚不完全一致，有以下不同观点:(1)LGI1编码独特的抗癫痫分泌蛋白，通过自身形成的突触前或突触后蛋白复合体调节突触传递［6］;(2)LGI1编码Kv1.1的亚单位，通过胞质调节蛋白抑制通道失活，仍将LGI1归于离子通道基因［7］。

2 MASS1与癫痫

1998年Skradski等研究发现 Frings小鼠癫痫发作与MASS1相关，Frings小鼠在高频声音刺激下出现强直等发作类型［8］。MASS1与LGI1的编码序列有共同特征，均包含与癫痫相关的重复序列(epilepsy-associated repeat，EAR)，且两者引起的癫痫均对声音刺激敏感，提示EAR对癫痫的产生可能起重要作用［9］。MASS1是巨G蛋白偶联受体的一个片段，其中EAR为配体结合区域的一部分。推测EAR可能与未知的抗癫痫配体结合，或参与轴突生长或突触合成。有报道MASS1与热性发作存在连锁，但在25个热性发作家系中仅一个家系发现无义突变，故MASS1与热性发作的关系并不确定［10］。

3 EFHC1与青少年肌阵挛癫痫(JME)

2004年Suzuki等［11］在JME患者6p12-p11研究中发现EFHC1突变。44个墨西哥家系中6个家系EFHC1与癫痫或多棘波产生共分离。进一步研究发现散发和家族性洪都拉斯和日本患者出现新的突变，突变率在3% ～9%，相对于其他JME相关基因比例是最高的［12］。此外，也有研究发现其他种族EFHC1的突变率很低［13］。EFHC1编码含640个氨基酸的蛋白，其结构包括一个未知功能的序列、EF-hand、Ca2+绑定序列［11］。据发现EF-hand与R型电压依赖Ca通道相关，可以增加Ca离子流，相反，EFHC1过度表达则减少Ca离子流，导致神经元凋亡被抑制及神经元密度增加［11］。2009年Nijs等［14］认为EFHC1是微管相关蛋白质，可以调节发育中的皮质细胞分裂和迁移，EFHC1功能障碍将阻碍有丝分裂M期，诱导微管成束，增加细胞凋亡。事实上，有研究者通过定量核磁分析发现特发性癫痫患者脑内存在细微异常，主要表现在神经元密度增加和神经元异位［15］。

4 BRD2与JME

2003年，Pal等［16］发现20个 EJM1+家系在 BRD2编码区及其启动子区出现明显的连锁不平衡，BRD2及其邻近基因编码区未发现任何基因突变或基因多态性，但在启动子区发现2个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)。据此认为BRD2可能是JME致病候选基因。一项多中心研究发现BRD2变异在不同种族间有异质性［17］。BRD2属于BET(bromodomain-extraterminal)家族，它具有2个溴区结构域，在羧基终端有一个单独的ET结构域。Shang等发现BRD2-老鼠在胚胎11.5d死亡。死亡前，纯合胚胎所有器官均显著减小，尤其在脑和神经组织，并出现神经血管异常。BRD2缺陷鼠胚胎成纤维细胞生长较对照组缓慢，而且细胞死亡也增多。此研究充分说明BRD2对胚胎发育的重要性，证实BRD2在中枢神经系统高度表达，缺乏BRD2将导致脑结构产生微小异常［18］。光发作反应(photoparoxysmal response，PPR)在特发性癫痫中很常见，见于30% ～35%JME患者中。2006年，Lorenz等研究发现PPR家系BRD2的3个核苷酸显示出明显的连锁不平衡。但SNP未出现在启动子区，可能与基因异质性或表型差异有关。JME与PPR都存在BRD2变异，可能存在相同的致病机制［19］。

5 ELP4与伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECTS)

2009年Lisa等［20］对美国38个家系的68个BECTS患者进行关联分析，第一次发现中央颞区棘波连锁基因位于11p13，并证实变异位于 Elongator蛋白，似然比最高的是ELP4中内含子5和9，另一组加拿大病例通过上述研究方法得出相同结论。这是第一个关于特发局灶性癫痫基因的报道，也是第一个与ELP4相关的人类疾病。他们认为ELP4内含子9插入的假性基因可能导致ELP4 mRNA选择性剪接，产生了新的剪接体，导致外显子10或11的变异。ELP4是Elongator复合体的组成部分，Elongator复合体可以调节基因的转录，而这些基因对神经细胞的生长、轴索的生长、神经元的迁移起重要作用。此机制可解释中央-颞区棘波(CTS)、语言障碍、注意力不集中等细微的生长发育障碍。BECTS患者中语音障碍(speech sound disorder，SSD)发生率较高，在BECTS的家族中有部分无发作者可单独出现SSD。2010年Pal等发现CTS伴语音障碍较仅有CTS的LOD值增加2倍，认为SSD和CTS可能具有同源性。SSD的产生与语言运用障碍相关，而语言运用障碍与掌控语音的颞叶异常相关，间接证实BECTS为脑神经发育障碍的结果［21］。

6 编码ME2基因与特发性全部性癫痫(IGE)

2005年Greenberg等［22］在先前研究基础上在156个IGE患者与126个健康对照者D18S474中35个SNPs测序中发现两者之间存在明显差异，其中在ME2区域及其启动子区域发现9个SNP。ME2为脑内线粒体核基因编码的酶。主要功能是催化NADP-和NADPH依赖的苹果酸盐脱羧反应，使之转变为丙酮酸盐和二氧化碳。它还可以通过提供氨基丁酸间接参与GABA的合成。GABA是脑内主要的抑制性神经递质，GABA浓度改变可以调节皮质兴奋性阈值，为导致癫痫发作的重要影响因素。然而，曾有研究结果不支持编码ME2的基因与IGE的关联性，其样本含量为初始研究的4倍，然而相对危险因素仅为 1.77［23］。

7 展望

上述6个基因中，除ME2参与GABA合成外，其余5个均为调节神经元生长、迁移相关基因。这些非离子通道基因的作用主要集中在对中枢神经系统发育影响，其突变或变异将导致神经结构异常，进而引起癫痫发作，这与离子通道基因突变的作用机制完全不同。但目前对非离子通道基因的研究仅处于初步探索阶段，仍需要多种族、多中心的研究，关键是建立动物模型以证实这些基因的作用及病理机制［24］。

大多数特发性癫痫为多基因遗传，很多机制尚未明了，例如某些癫痫综合征只在特定年龄发病，某个基因异常只导致特定表型等［25］，而非离子通道基因的发现为癫痫病因学的研究提供了新的思考方式和探索途径。

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