程龙

（国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部，北京 100038）

冠心病心绞痛口服给药临床研究申请存在问题分析及建议

程龙

（国家食品药品监督管理局药品审评中心中药民族药临床部，北京 100038）

统计近年来以冠心病心绞痛为主要适应证、申请临床研究的口服给药途径的中药新药申报情况，总结其类别分布、特点以及存在问题，结合该适应证临床研究指导原则的基本要求，提出建议，供临床研究人员与药物研发者参考。

中药；天然药物；冠心病心绞痛；临床研究

冠心病心绞痛一直是心血管系统中药新药的主要适应证。在参与撰写《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》的过程中，本文统计了近年来以冠心病心绞痛为主要适应证的中药新药临床申请情况，总结了其类别分布、特点以及存在问题，并结合指导原则撰写过程中不断深化的认识提出建议，供该类适应证的药物研发者参考。

1 品种情况

根据《药品注册管理办法》中药、天然药物注册分类，申报一类有效成分制剂带原料品种1个，四类新的药用部位制剂带原料1个，五类有效部位制剂带原料24个，但并不包括复方制剂每个药味均达有效部位按注册分类五申报的7个品种，中药六类复方制剂35个。剂型包括片剂、胶囊、滴丸、口崩片、控释片、缓释片等。六类复方制剂的剂型以胶囊和片剂占绝大多数，有效部位制剂有一些研发新的剂型的品种，如缓控释片、口崩片和滴丸。

2 适应证情况

68个品种的适应证均以冠心病为主，个别品种申报糖尿病性心脏病、同时申报脑梗死、或者冠心病合并心衰、合并高脂血症等。中医证候选择80%集中在心血瘀阻证、气虚血瘀证，仅个别品种用于气滞血瘀证、阳虚证、阴虚证、痰浊瘀血证。但从患者的临床表现来看，心血瘀阻和气虚血瘀证以外的其他证候并不少见，但药品申报适应证候集中现象却非常严重，原因可能是多样的。在此提出这个问题，望立项研究时予以关注。

3 存在问题

3.1 命名

制剂的命名多有 “心”、“欣”、“康”、“宁”、“灵”、“安”、“乐”、“活”、“舒”、“健”的字样，多暗示疗效。建议命名结合处方功能以及处方主要药味拟定，若为有效部位制剂，建议结合药学有效部位命名。

3.2 立题依据

经过梳理发现，目前中药该适应证的新药研发在立题方面仍存在问题，表现在：

3.2.1 与临床实际脱离多数品种并非以有效性和安全性的临床需求作为研发的首要要求，通常将工艺可行，质量可控作为立题的主要依据。这种情况在有效部位制剂尤为突出。但质量可控作为药品的基本要求，不能体现药品的临床优势和特点，并不能成为立题主要依据。充足的立题依据在于紧密的结合临床实际，发现临床过程中存在的主要问题。中药复方制剂多来源于临床，目的明确，依据相对充分。

3.2.2 适应证的选择缺乏依据冠心病心绞痛的研究较为成熟，中医活血化瘀是其中的一个主要的治法。多数品种，仅牵强地引用一些文献说明申报品种存在一些活血化瘀的作用，就认为可以用于治疗冠心病心绞痛。这些问题在有效部位制剂申报品种中尤为突出。从研发的过程来看，多数有效部位的研发是从常见或不常见的一些活血化瘀中药（甚至补益中药）提取一些物质，通过药效学实验验证，即作为中药的有效部位制剂申报。其实这种有效部位制剂的中医理论支持力度不够，提取的有效部位功能主治与原生药的功能主治可能一致，也可能相差较大，根据原药材功效或相关的药理文献简单推理或推断其功效，必定影响其临床的有效性验证，增大临床试验的风险。

3.2.3 临床定位不清，不了解临床试验实际难度

有一些品种，拟定的适应证为用于预防和治疗冠心病。预防用药临床试验设计不同于目前干预性的临床试验设计，其病例数要求和临床试验难度远远大于干预性的临床试验设计。临床定位不清还表现在不清楚药品的治疗特点，是用于急性心绞痛的缓解还是降低心绞痛发作频率、缓解心绞痛，不同的定位临床试验设计是不同的。目前研究者提供的均为没有差异的临床试验方案。

3.2.4 重复申报品种较多研发新药若从市场的角度来看，立题应充分，具有临床应用优势。梳理冠心病适应证的品种，重复申报的品种较多，用药集中，治法相同，适应证相似。仅与复方丹参片相似组方与适应证的品种就达5种；有效部位制剂多集中在一些常见的活血化瘀药。申报的品种缺乏特点和个性，纳入人群和疗效特点亦不突出。

3.2.5 多个有效部位组成的复方制剂组方缺乏试验依据68个申报临床的品种中，有7个品种的处方中每个组分均达有效部位，属于有效部位组成的复方，若根据现行的《药品注册管理办法》应属于六类复方制剂，但由于单味药物均达到了有效部位，中医理论的支持力度相对减少，应该提供拆方的试验依据，证明组方配伍配比的合理性。这类品种常见的问题是组方配伍配比缺乏依据。

3.3 临床研究计划与研究方案常见问题

申报临床研究的临床研究计划通常不为重视，期待批准临床后由临床研究基地进一步完善。目前常见的临床试验方案多没有明确临床试验目的，西医诊断缺乏分型、分度和分级，未对临床纳入病例进行描述，试验方法描述不清，对照选择不合理，疗效评价未根据试验目的确定，疗程多为4周。安全性指标仅为试验前后血、尿、便常规、肝肾功能和心电图检查，以及不良事件观察。尽管申报临床研究时的试验计划和方案为初稿，但是在药品审评过程中，对审评人员了解试验目的和特点，了解药物的预期作用，评估临床试验的风险和可行性是非常重要的信息来源。

梳理目前的问题后，认为有必要就临床试验方案中一些关注点结合2011年国家食品药品监督管理局颁布的《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则》[1]作一简要说明，以期研究者重视。

3.3.1 说明临床试验目的，结合药品的特点选择试验药品的临床定位。例如：是用于缓解急性心绞痛发作，还是减少稳定性劳力性心绞痛发作频率、减缓症状发生。不同的试验目的，临床试验设计不同，纳入人群、观察时点、疗程、对照和疗效判定标准均不相同。按照中药申报，在立题依据方面还应提供充分的可用中医理论指导的依据，尚应按照病证结合的模式进行临床验证。

3.3.2 根据试验目的，对拟选用的试验人群进行详细描述。例如：疾病的轻重、分型、分类和分度等均应有所限定，或者分层设计。不稳定性心绞痛与稳定性心绞痛的作用机理完全不同，治疗方案、评价标准均不相同，必须分开进行临床试验。疗程也应根据试验目的确定。

3.3.3 疗效指标根据临床试验目的确定。例如：对于急性心绞痛发作，症状的改善即为主要疗效标准。对于慢性稳定性劳力性心绞痛，鉴于老年心绞痛症状的不典型性和主观性，以及活动影响的复杂性，应增加运动负荷试验这一客观性指标。

3.3.4 冠心病心绞痛在临床上是一个复杂而较重的疾病，虽然表面症状似不典型，但存在着急性心肌梗死、猝死的可能。必须做好知情同意工作。安全性指标应结合处方特点和药理毒理实验的阳性提示结果设定。必要时增加访视次数。以急性心绞痛发作和不稳定性心绞痛为适应证的研究，应充分认识拟研究药物的作用强度和临床试验的难度，临床试验中注意对患者保护措施的到位，确保受试者安全。

[1]国家食品药品监督管理局.中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究指导原则[S].2011-07-20.

The Analysis and Suggestions of IND for Oral Administration of TCM for Angina Pectoris

Cheng Long（Clinical Department of Chinese and Folk Medicines of the Center for Drug Evaluation，the State Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）

This paper made a review on the traditional Chinese drug application for IND in recent years for the treatment of angina pectoris by oral administration.It analyzed the categories and features of this indication and problems existing in the application for IND.In accordance with the basic principles of the guidance for clinical study on this indication，suggestions were put forward and reference was provided for clinical investigators and pharmaceutical researchers.

Traditional Chinese Medicine；Natural Medicine；Angina Pectoris；Clinical Study；Guideline

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.009

2012-02-20）

程龙，男，医学博士，副主任药师。2010-2011年哈佛大学访问学者。主要从事中药、天然药物技术审评。E-mail：dr.chenglong@hotmail.com