刘晓燕，尹磊淼，王宇，徐玉东，魏颖，冉君，单纯筱，杨永清

钙结合蛋白S100A11生物学功能及其相关疾病研究进展

刘晓燕，尹磊淼，王宇，徐玉东，魏颖，冉君，单纯筱，杨永清

S100 家族是一个分子量在 9 ～ 14 kD 之间、以独特的螺旋-环-螺旋（helix-loop-helix）EF 手型基序为特征的、可以形成二聚体和多聚体的多基因调控酸性钙结合蛋白家族，主要存在于脊椎动物中[1]，在细胞内外发挥其独特的生物学功能。S100 家族到目前为止至少包含 21 个成员，其中 16 个S100 蛋白的编码基因位于人 1 号染色体 q21 区域[2]。S100 家族是多功能信号蛋白家族，转导钙依赖性细胞调节信号，参与调控多种生物学过程，例如调控蛋白磷酸化和去磷酸化、调节关键酶的活性、调节细胞骨架的组成、参与调控细胞生长、运动和分化、维持胞内外钙离子平衡等[3-5]。心血管疾病、中枢神经系统疾病、炎症性疾病、肿瘤等多种疾病[6]与 S100 家族蛋白表达水平改变密切相关。

S100 钙结合蛋白 A11（S100 calcium binding protein A11，S100A11）是 S100 家族重要成员之一，又被称为 S100钙结合蛋白 C（S100 calcium binding protein C，S100C）、钙平衡素（calgizzarin）、淋巴结转移基因蛋白 70（metastatic lymph node gene 70 protein，MLN70）等，S100A11 于 1989年首次在鸡砂囊平滑肌细胞中被发现[7]，该蛋白在不同的组织中表达水平各不相同，在胎盘和皮肤中高表达，肺脏、心脏和肾脏中中度表达，而在肝脏和骨骼肌中表达水平较低[8]。目前认为 S100A11 参与多种生物学过程的调节，包括调节酶的活性[9]、调控炎症反应[10-11]、调节细胞生长[12]和凋亡[13]等。本文将对 S100A11 蛋白的生物学特性和功能及其与相关疾病的关系进行综述。

1 生物学特性

1.1 S100A11 蛋白结构

S100A11 单体包含 N 端和 C 端两个 EF 手型基序，N 端 EF 手序（N-terminal EF-hand）由螺旋 I、无活性 Ca2+结合位点和螺旋 II（HI-L1-HII）组成，C 端 EF 手序（C-terminal EF-hand）由螺旋 III、Ca2+结合位点和螺旋 IV（HIII-L3-HIV）组成，两个单体的螺旋 I/I′ 和螺旋 IV/IV′ 以反向平行的方式相互作用形成 S100A11 二聚体，对 Ca2+具有很高的亲和力[14]。在 Ca2+游离状态下，S100A11 蛋白形成一个紧密的球状结构，功能保守；但当 Ca2+与蛋白C 端结构域结合时，可导致蛋白分子空间构象发生改变，使 S100A11 蛋白功能域暴露[15]，从而能与其他靶蛋白相互作用[16]。

S100A11 也可以与 S100 蛋白家族成员 S100B 形成异型二聚体[17]。有研究提示当 S100B 蛋白 C 端延伸区上的第 87（Phe87）和 88 位（Phe88）氨基酸残基发生突变或缺失时可以阻止 S100A11-S100B 二聚体的形成[18]。

1.2 S100A11 在细胞中的分布

S100A11 在细胞中的分布取决于环境条件和细胞类型，其可分布于细胞核、细胞质甚至是细胞边缘。S100A11与胞质中的微管蛋白、中间波形丝和肌动蛋白丝相互作用参与细胞骨架介导的细胞活动[19-20]。在鳞癌等肿瘤细胞中，S100A11 亦分布于细胞质中[21]。

与其他 S100 家族蛋白不同，S100A11 可分布于细胞核中。环境中 Ca2+和 TGF-β浓度升高时，S100A11 与核仁蛋白结合，易位到细胞核中参与调控正常人角蛋白细胞（NHK）生长[22]。正常人成纤维细胞中，S100A11 位于细胞质中，但成纤维细胞生长发生变异时，可以在细胞核内发现 S100A11[23]。

1.3 S100A11 的受体

S100A11 的受体包括晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、CD36 等。S100A11 与 RAGE 结合，激活 P38 丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38 MAPK）信号通路，参与调控骨关节炎软骨细胞肥大[24]。Cecil 等[25]研究发现，模式受体 CD36 从功能上作为 S100A11 的受体，转染到人关节软骨细胞中具有抑制 S100A11 诱导软骨肥大和促进基质代谢的能力，阻断 RAGE 依赖性 P38 MAPK磷酸化过程，促进 S100A11 诱导蛋白多糖合成。这种多配体-受体网络关系有待进一步研究。

2 生物学功能

2.1 调控细胞生长和凋亡

Olsen 等[26]首次在研究中发现高浓度条件下正常人角蛋白细胞中 S100A11 表达上调，随后 Sakaguchi 等[22]的研究表明，细胞外 Ca2+和 TGF-β1 高浓度时，S100A11 可通过蛋白激酶 Ca（protein kinases Ca，PKCa）磷酸化进入细胞核抑制细胞生长。胞外 Ca2+和 TGF-β1 浓度升高的信号转导入胞质内，使 S100A11 在 PKCa 的作用下磷酸化，与核仁蛋白结合从胞质易位到胞核中，通过激活 Sp1 诱导P21WAF1/CIP1和 P15INK48途径抑制 DNA 合成。抑制S100A11 和 PKCa 活性能明显抑制 TGF-β1 诱导的细胞生长。在正常人成纤维细胞[27]、人子宫颈癌传代细胞（HeLa cells）[27]和人肝癌细胞[28]中同样可发现这种现象。DNA 损伤可诱导 S100A11 易位到细胞核中[29]，通过与 DNA 依赖性 ATP 激酶 Rad45B 作用重组修复 DNA 损伤，参与P21WAF1/CIP1途径调控细胞生长[30]。低密度永生化细胞和瘤细胞中的 S100A11 低表达，不会被磷酸化而游离于细胞质中，因此无法通过相关途径抑制细胞的生长[27]。

研究发现，S100A11 与 Annexin I 的 N 端肽段结合，使 Annexin I 与胞浆磷脂酶A2（cytosolic phosphlipase A2，cPLA2）结合并抑制其活性，从而抑制正常人角蛋白细胞（normal human keratinocytes，NHK）的生长[12]。高浓度表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和通道酶 7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）能抑制Annexin I 与 S100A11 结合[31]。在一些人鳞癌细胞株上也可以发现 Annexin I 结构残缺并且失去与 S100A11 结合的能力[32]。S100A11 的这一作用可能为临床上研究治疗肿瘤和其他细胞生长异常提供新的靶点。

S100A11 对细胞生长的调节具有双向性，在不同的条件下能刺激细胞生长。有研究者发现 S100A11 调节人角蛋白细胞生长时在胞内抑制细胞生长，在胞外促进细胞生长[33]。S100A11 可以由角蛋白细胞分泌到胞外与 RAGE 结合，转导信号诱导 AKt 的磷酸化，促使环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）磷酸化并从表皮生长因子启动子的 AP-1 位点分离出来，使 AP-1 与其位点结合，激活表皮生长因子的转录，刺激细胞生长[12]。

此外，S100A11 与细胞凋亡密切相关。有研究报道S100A11 蛋白 N 端 19 个氨基酸残基在调控细胞凋亡过程中起作用，其途径可能与 P53 和 P21WAF1/CIP1有关[13]。

2.2 调节酶的活性

S100A11 本身不具有酶活性，但它通过与酶的底物结合调节酶活性，从而发挥生物学作用。研究表明，细胞质中S100A11 可能通过与肌动蛋白之间钙依赖性相互作用来抑制肌动蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性，从而调节肌动蛋白丝的活动[9]，推测 S100A11 抑制肌动蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性的机制可能与 S100A11 占据肌球蛋白在肌动蛋白上的结合位点有关。S100A11 作为谷氨酰胺转移酶（transglutaminase）的底物，能与其中的谷氨酸和赖氨酸残基反应，改变其空间构象，参与催化生物学活动[34]。

3 相关疾病研究

3.1 S100A11 在肿瘤中的作用

编码 S100A11 的 1 号染色体 q21 区易发生重排，提示 S100 蛋白与肿瘤的发生和转移密切相关[35]。研究显示，S100A11 对肿瘤细胞的调节具有双向性。S100A11 在胰腺癌[36]、大肠癌[37]和间变性大细胞淋巴瘤[38]中高表达，而在食管鳞状细胞癌[39]和膀胱癌[40]中表达水平明显下调。在对胰腺癌的研究中发现，在胰腺癌早期 S100A11 表达上调，但随着癌症的发展，S100A11 的表达下调[41]，胰腺癌患者体内 S100A11 高表达提示预后不良[42]。在膀胱癌中随着疾病的发展，S100A11 的表达也逐渐被抑制[40]。对不同类型肺癌的研究中发现，S100A11 在腺癌和鳞状细胞癌中表达上调，在小细胞癌中表达下调，阻断其表达能明显抑制腺癌细胞的增殖[43]。

S100A11 作为肿瘤抑制因子，在肿瘤细胞中从细胞核易位到细胞质，限制 Sp1 与Smads 结合诱导表达 P21，抑制细胞生长。同时它也可以与 P53 四聚功能区（TET domain）结合，参与肿瘤抑制过程[44]。但 S100A11 又是肿瘤促进因子，它可以维持人鳞癌细胞株的增殖[45]。此外，有研究表明，S100A11 是一种新的乳腺癌诊断标志物，与患者预后密切相关[46-47]。因此，对 S100A11 在肿瘤细胞中双重作用的研究，有助于在临床上诊断和防治癌症。

3.2 S100A11在皮肤病中的作用

研究者对 S100A11 在人表皮中的定位存在不同观点。Sakaguchi 等[27]认为 S100A11 定位于皮肤上层细胞的细胞核。而 Broome 等[48]的研究则显示 S100A11 定位于正常人表皮基底细胞的细胞核和细胞质中，在棘层细胞的细胞膜上亦可以检测到。S100A11 双向调节人角蛋白细胞的生长，在永生化细胞中无法磷酸化，胞外高浓度蛋白能改变永生化细胞的细胞形态。

S100A11 是角质化包膜的重要组成部分，参与形成抵御病原体和过敏原入侵的第一道皮肤防御屏障。研究表明，特异性皮炎患者表皮细胞中 S100A11 表达下调，Th2 类细胞因子 IL-4 和 IL-13 能明显下调 S100A11 的表达水平。利用 siRNA 技术阻断 S100A11 基因转录，则培养基中人β 防御素 3（hBD-3）和聚角蛋白微丝（FLG）的表达被明显抑制[49]。有研究证实 FLG 的缺乏与重症 AD 和哮喘病进展密切相关[50]。这一研究为增强角质细胞分化和皮肤先天免疫反应提供新的研究目标。

此外，抑制 S100A11 的表达会降低角质形成细胞抵抗牛痘病毒的水平，这一过程与干扰素-γ（IFN-γ）受体 IL-10受体 2 链（IL-10R2）的下调有关[51]。

3.3 S100A11 在炎症疾病中的作用

研究发现，S100A11 和 RAGE 在骨关节炎软骨中表达上调[10]。在人关节软骨细胞体外培养实验中发现，IL-8 和TNF-α 可诱导软骨细胞表达 S100A11，使其在转谷氨酰胺酶 2（transglutaminase 2，TG2）作用下形成共价键二聚体，从而结合 RAGE，激活 p38 MAPK 通路，诱导 X-胶原表达上调[52-53]，此过程能被 RAGE 特异性阻断剂 Abs 阻断。但在 CD36 转染的正常人膝盖永生软骨细胞（CH-8 cell）中，S100A11 和 TNF-α 表达水平均下调，提示模式受体CD36 可能具有抑制 S100A11 诱导软骨细胞肥大的能力[54]。目前 S100A11 和 RAGE 结合的区域以及信号转导入 p38 MAPK 磷酸化通路的途径尚不明确，有待进一步研究。

3.4 S100A11 在其他疾病中的作用

S100A11 能诱导胶原蛋白 IX/XI 的表达，通过与RAGE 的结合诱导鼠大动脉硬化，此作用可以被外源性sRAGE 阻断[55]。在异丙肾上腺素（ISP）诱导的大鼠心肌损伤模型中，S100A11 和 S100A4 的表达水平增高[56]。此外，通过作用于卵丘细胞，S100A11 能抑制小鼠的受精过程[57]。

S10011 参与调控支气管哮喘等疾病。有研究表明，S100A11 作为缺氧诱导有丝分裂因子（hypoxia-induced mitogenic factor，HIFM）下游信号蛋白在过敏性哮喘小鼠平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs）中低表达，其参与调控 HIFM 诱导 SMCs 迁移，但对 SMCs 增殖调控作用不明显[58]。Xu 等[59]利用蛋白质组学技术发现 S100A11 和S100A8 可能是针刺抗哮喘的差异蛋白，其作用途径有待进一步研究。

4 展望

大量的研究显示，S100A11 具有调节细胞生长、调节酶活性、调控炎症反应等生物学功能，参与肿瘤和炎症相关疾病调控过程。软骨细胞肥大诱导剂 IL-8 和 TNF-α 能上调 S100A11 的表达，通过 TG2 的转氨基作用，S100A11与其受体 RAGE 相结合促进骨关节炎的发展。S100A11 在肿瘤疾病过程中起到肿瘤促进和肿瘤抑制的双向调节作用。但 IL-8 和 TNF-α 通过何种途径诱导 S100A11 表达并使其从软骨中释放，S100A11 与 RAGE 相互作用的区域以及信号如何转导至 P38 磷酸化通路，CD36 与 S100A11 相互作用的分子机制等诸多问题仍未得到解答。由STRING9.0 数据库分析可知（图 1）：S100A11 与膜联蛋白家族中 annexin I、annexin II 和 annexin IV 密切相关；与 IL-8、TNF、RAGE、甲壳质酶（CHIA）、核仁蛋白（NCL）等存在直接或间接的关联性。因此，应用现代生物学和信息学技术对 S100A11 与相关蛋白和相关因子之间相互作用关系进行深入研究，揭示其内在细胞信号转导途径，以期有助于相关疾病在临床上的诊断、预防和治疗，这是未来研究的主要方向。

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国家自然科学基金（81001548、81173341、81173332）；上海市教委和上海市教育发展基金会“晨光计划”资助项目（10CG45）；上海市卫生局青年基金（2009Y096）；国家中医药管理局、上海市重点学科建设项目（S30304）

200030 上海中医药大学上海市针灸经络研究所

杨永清，Email：dryqyang@163.com

2012-02-17

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