刘燕燕，尤良顺，钱文斌，童 茵

(1.郑州市中心医院血液科，河南 郑州 450007;2.浙江大学医学院附属第一医院血液科，浙江 杭州 310003)

Bcr-Abl 融合基因产生于9 号和22 号染色体易位(Ph1 染色体)，这是慢性粒细胞白血病(CML)的特征性分子标志;该现象也发生于30%的急性淋巴细胞白血病(ALL)［1］。Bcr-Abl 融合蛋白能持续激活酪氨酸激酶及其多种下游信号分子，如STATs、AKT、ERK 等［2］，以促进细胞发生恶性转化［3］;此外，它还参与介导了CML 对多种传统化疗药物的耐受［4］，这可能是CML 急性变的主要原因。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(IM)是初诊CML 患者的一线治疗药［5］，该药能诱导CML 急性变和Ph1 阳性ALL患者获得完全缓解;但是有部分患者由于基因扩增或者位点突变对IM 耐药［7］。为此，研究者正在探索IM 与其他药物联合治疗的策略。一些体外研究表明，IM 与Flavopiridol、MAPK抑制剂及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等联用均展现出了协同作用［7-9］。

HDAC 抑制剂是一组能够抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使靶蛋白恢复乙酰化的小分子抑制剂，它通过减弱DNA 与组蛋白之间的相互作用，使染色质结构疏松，调控特定基因的表达，促进细胞分化，诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤目的［10-11］。有研究表明，HDAC 抑制剂可以下调Bcr-Abl mRNA 的表达，通过抑制HDAC6 促进Bcr-Abl 的降解［12］。

本研究旨在探究HDAC 抑制剂SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)是否能够增强IM 的抗CML 作用，以及对细胞凋亡和Bcr-Abl信号通路分子的影响，试图寻找协同作用的潜在机制，为其联合治疗策略提供实验依据。

1 材料与方法

1.1 材料 SAHA 购自天津彬馨博奥科技有限公司，IM 购自美国Sigma 公司，二者均用DMSO 溶解并配置成1 mg/ml 储存液，-20℃冰箱保存。……