杜思全 陈东旭 陈存归 朱钢国

（浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江 金华 321004）

1，4-环己二烯是常见的有机结构单元之一，它在许多天然产物和具有生理活性的药物分子中广泛存在，通过它能够合成一些重要的医药化工中间体，所以，探索简单有效地合成1，4-环己二烯化合物的方法非常重要。需要指出的是，1，4-环己二烯化合物稳定性较差，容易被氧化成具有芳香性的苯，所以它们的合成具有一定的挑战性，合成方法也非常有限，其中Birch还原反应是一个合成1，4-环己二烯化合物的有用方法，但是该反应因为采用了金属锂或金属钠以及液氨等条件使得操作比较复杂，特别是官能团兼容性不佳，对于3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯这样复杂的1，4-环己二烯化合物不能适用。

3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的结构式如图1，它是一个重要的合成子，通过它经过简单的化学转化可以合成重要的植物源药材—莽草酸，而我们知道，莽草酸是合成抗禽流感药物—"达菲"的主要原料［1］。

图1

从2003年禽流感疫情在全球爆发以来，基本上每年都要在世界各地发作。为了有效地对付禽流感疫情，大规模地合成抗禽流感药物——"达菲"成为了一个重要而迫切的选择，因此，社会对莽草酸的需求越来越大。尽管莽草酸可以从中药——"八角"中分离得到，但是其含量有限，更重要的是分离提取成本非常高昂。为此，我们希望开发一条从3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）出发合成莽草酸的合成路线。首先，我们进行了3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的合成研究，其合成计划见图2。其关键是原本分3步的化学反应即Diels-Alder反应、硅保护基脱保护和硝基消除反应在一个反应容器中进行，中间体T1和T2不需分离，这样可以大大提高合成效率。

图2

1 实验部分

1.1 试剂

巴豆醛、三乙胺、丙烯酸乙酯、亚硝酸钠、硝酸铈铵、氟化钾、1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）、甲磺酰氯、三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷等试剂皆为分析纯。

1.2 实验仪器

集热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），Bruker Avance 400MHz核磁共振仪，Agilent 7890A气相色谱仪。

1.3 实验方法

1.3.1 原料的制备

1.3.1.1 1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）的制备［2］

原料3a以巴豆醛为初始原料，用三乙胺做碱，在催化量的干燥氯化锌作用下通过与三甲基氯硅烷室温反应4h制得（图3）。

图3

在250mL的三颈烧瓶中加入干燥的三乙胺（61mL，440mmol）和无水氯化锌粉末（0.9g，6mmol），反应体系先在室温搅拌1h，再加入巴豆醛（14g，200mmol）的100mL乙醚溶液，搅拌5min后开始滴加三甲基氯硅烷（51mL，400mmol），0.5h内滴加完毕。反应体系回流4h后冷却至室温，加入干燥的石油醚100mL稀释，有机液用一段短的氧化铝柱（4cm）过滤，浓缩过滤液，减压蒸馏得到化合物1（25g，产率：86％），沸点：131℃，化合物3b的合成同上，产率：92％。化合物3a的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ6.54（d，J=11.9Hz，1H），6.22（ddd，J=10.3，6.5，4.3Hz，1H），5.73（dd，J=11.9，11.1Hz，1H），4.99（m，1H），4.83（d，J=10.3Hz，1H），0.22（s，9H）。

1.3.1.2 3-硝基丙烯酸乙酯（4）的合成［3］

参照文献［3］，以丙烯酸乙酯为初始原料，在硝酸铈铵的存在下与亚硝酸钠进行反应，继而在三乙胺的存在下与甲磺酰氯反应制得，图解如下（图4）：

图4

在500mL的三颈烧瓶中加入丙烯酸乙酯（10g，100mmol）、亚硝酸钠（17.3g，250mmol）和250mL乙腈，冰浴下加入硝酸铈胺（11.0g，200mmol）后室温反应过夜。反应体系加水100mL淬灭，用乙酸乙酯（50mL）萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去溶剂后得到的残留液溶解在干燥的100mL二氯甲烷中，在-20℃加入甲磺酰氯（20mL，200mmol）和三乙胺（40mL，300mmol），薄层色谱跟踪反应进程，反应结束后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。硅胶（300～400目）柱层析分离（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=5/1）得黄色固体6.5g（产率：45％），熔点：40℃～41℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.33（t，J=7.2Hz，3H），4.35（q，J=7.2Hz，2H），7.08（d，J=14.4Hz，1H），7.69（d，J=14.4Hz，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ13.8，62.4，127.6，148.8，162.6。1.3.2 3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯的"一锅法"合成

在250mL的三颈烧瓶中加入1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）（15g，105mmol）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）（14.5g，100mmol），反应体系先在室温剧烈搅拌h（用气相色谱跟踪反应），反应完全后停止搅拌加入50mL甲醇溶解后加入氟化钾（18.8g，200mmol），继续搅拌2h后加入50mL四氢呋喃及1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯22.5g，室温反应3h后停止反应。反应体系加50mL水淬灭，乙酸乙酯（50mL）萃取三次，有机相合并后先用10％的盐酸溶液（20mL）洗、再用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。硅胶（300～400目）柱层析分离（洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=6/1）得无色液体1.3g（产率：75％）。无色液体的1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ1.30（t，J=7.2Hz，3H），2.02（br，s，1H），2.82～2.95（m，2H），4.21（q，J=7.2Hz，2H），4.73（bs，1H），5.84～5.90（m，1H），5.94～5.99（m，1H），6.95～6.98（m，1H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ14.2，25.9，60.8，62.8，126.3，126.5，129.6，136.8，166.7；Anal.Calcd.for C9H12O3，HRMS（ESI）：Cacl.168.0786，Found：168.0784。

2 结果与讨论

2.1 Diels-Alder反应条件研究

首先，我们对1，3-二丁烯基三甲基硅基醚（3a）和3-硝基丙烯酸乙酯（4）制备中间体T1的Diels-Alder反应进行了研究。

表1 Diels-Alder反应条件优化

a：Isolated yields.b：3b was used.

尽管我们知道路易斯酸催化剂可以促进Diels-Alder反应，但是由于1，3-二丁烯基三甲基硅基醚在酸性条件下不稳定，加上化合物4是个很强的Diels-Alder反应受体，因此，我们未考虑外加促进剂，只对反应的溶剂进行了优化。由表1的数据可知，该Diels-Alder反应在苯中室温的条件下反应，产率最佳，以85％的产率得到环化产物（entry 3，Table 1）。需要指出的是，该反应在无溶剂的条件下进行，结果也很理想，以81％的产率得到Deils-Alder反应产物（entry 7，Table 1），尽管产率略有下降，但是它可以避免有毒溶剂苯的使用，有利于后续"一锅法"操作的进行。

此外，我们也研究了硅原子上取代基对该Deils-Alder反应的影响，区别不大，例如化合物3b和4以78％的产率得到了相应的环化产物。

2.2 硅保护基的脱除反应研究

接下来，我们对硅保护基的脱除反应进行了研究。我们发现，在Deils-Alder反应结束后，简单的加入2mol/L盐酸就能将三甲基硅基脱保护，但是产率较低只有46％（entry 1，Table 2）；HOAc/H2O体系的产率稍好，达到了57％（entry 2，Table 2）；常用的脱硅试剂四丁基氟化胺，在使硅基脱除的同时也发生了硝基的消除（entry 3，Table 2）；当以2倍物质的量的二水氟化钾为脱保护试剂时，在甲醇中室温反应3h，以90％的产率得到了三甲基硅基消除产物（entry 5，Table 2）。与之对应的是，三乙基硅基（TES）的消除相对困难些，例如，尽管T1a在KF的存在下很顺利地发生了硅保护基的脱除，而化合物T1b在此条件下则基本没有反应（entry 7，Table 2）。

表2 硅保护基的脱除

a Isolated yields.b compound 1 was obtained in 20％yield.c compound T1b was used.

2.3 硝基的消除反应研究

主要考察了一些常见的碱和溶剂等反应条件。例如，K2CO3或KOH在甲醇溶剂中的确能够促使硝基发生消除，但是产率较低，一个主要的原因是发生了酯交换反应得到了3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸甲酯。于是，我们接下来尝试了非醇类溶剂的反应。Cs2CO3/DMSO的体系以42％的产率得到了化合物1。最后，我们发现，1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）的使用高产率（84％）地得到了硝基消除产物（entry 6，Table 3）。于是，我们选取DBU作为硝基消除步骤的碱。

表3 硝基的消除反应条件优化

2.4 “一锅法”操作步骤的实现

在对以上三步反应的条件分别进行优化之后，我们最后尝试了3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一锅法"合成。为了使三步化学反应能在一步进行，减少溶剂的使用和污染排放，我们决定用前面发现的无溶剂条件进行Diels-Alder反应，接着加入甲醇和氟化钾，进行硅保护基的脱除，然后，将甲醇旋转蒸发除去，加入四氢呋喃溶解，用DBU进行硝基的消除。经过大量的实验探索，包括对各步反应的试剂用量及反应浓度进行了研究之后，我们终于成功地实现了3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯（1）的"一锅法"合成。具体步骤见1.3.2。产率达到了75％，比原先的分三步进行有所提高。

3 结论

本文开发了一个基于Diels-Alder反应的3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯的"一锅法"合成方法。该法将Diels-Alder反应、硅保护基脱保护和硝基消除反应的"一锅法"进行，避免了中间体分离，在节约试剂使用的同时减少了污染排放，大大提高了合成效率，符合当前节能减排、绿色化工的发展趋势。目前我们正在对3-羟基-1，4-环己二烯-1-羧酸乙酯在莽草酸及达菲合成中的运用情况进行研究。

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［3］Matsuda F，Kawasaki M，Ohsaki M，et al.Synthetic studies on nogalamycin congeners［4］1，2syntheses amd antitumor activity of various nogalamycin congeners［J］.Tetrahedron，1988，44：5745-5759.