张强强， 刘新泳

(山东大学药学院药物化学教研室，山东济南250012)

在过去的几十年间，含有两个杂原子的4-噻唑烷酮逐渐引起了药学研究者们的关注，大量的研究发现，它是一个非常重要的生物活性结构，其C-2、N-3和C-5位可被各种取代基取代，形成具有抗病毒、抗菌、抗结核、抗炎、抗癌、抗惊厥、抗组胺、催眠、驱虫、卵泡刺激素受体激动剂等多重活性以及心脑血管作用的衍生物(1)［1］。其中，4-噻唑烷酮衍生物的抗病毒活性研究取得了长足进展，推动了新型抗病毒药物的开发。

1 2，3-二取代的4-噻唑烷酮衍生物

1.1 抗人类免疫缺陷病毒活性

在过去的30年里，全球约有3 300万人受到了人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，并有2 500万人因罹患艾滋病而死亡［2］。因此，开发高效、安全的抗HIV药物一直是药学研究者追求的目标。

近年来，有诸多文献报道，由噻唑并［3，4-a］苯并咪唑(TBZ)类化合物［如TBZ1(2)和TBZ2(3)］衍生的2，3-二芳基取代的4-噻唑烷酮衍生物具有高抗HIV-1活性，且细胞毒性低。这类4-噻唑烷酮衍生物基本上均属于非核苷逆转录酶抑制剂，即通过抑制HIV-1的逆转录过程而抑制病毒的复制。

Rawal等［3］合成了一系列C-2位被2，6-二卤代苯基和N-3位被嘧啶基取代的4-噻唑烷酮衍生物，并对其抗HIV-1活性进行了评价。结果发现，其中化合物4和5能有效抑制HIV-1的复制，EC50达22～28 nmol·L－1，选择性指数［SI，即半数细胞毒性浓度(CC50)与EC50或IC50的比值］大于10 000;其在MT-4细胞系中的抗HIV-1活性比TBZ1高10倍，而在 CEM细胞系中的抗 HIV-1活性比TBZ1高500倍。此外，Rao等［4］也合成了一系列此类化合物，体外实验发现，其中化合物6在MT-4细胞系中的抗 HIV-1活性比 TBZ1高近20倍，EC50达0.017μmol·L－1，SI为9 521，但由于其靶标是HIV-1逆转录酶，所以它对逆转录酶K103N/ Y181C突变株的抑制活性降低。……