耿宇宁(综述)，王 欣(审校)

(首都医科大学附属北京妇产医院产科，北京100026)

目前治疗早产抑制宫缩的药物有六类:β2肾上腺素能受体激动剂、钙离子通道抑制剂、硫酸镁、前列腺素合成酶抑制剂、催产素受体拮抗剂、一氧化氮。其中β2肾上腺素能受体兴奋剂类药物被广泛应用于临床。盐酸利托君(商品名:安宝)是其代表。盐酸利托君又名羟苄羟麻黄碱，特异地作用于子宫平滑肌β2受体，有效地松弛子宫平滑肌，即时减弱子宫收缩率［1］。应用利托君抗早产治疗的患者中80%延长孕期72 h［2］。临床用药时出现不良反应情况较为普遍，已有严重不良反应致死的报道，但无相应治疗规范［3］。现将其不良反应归纳总结，探讨不良反应的发生机制，提出应对措施，指导临床工作。

1 利托君对孕妇心血管、代谢系统的影响

1.1 心率加快、心律不齐、低血压 肾上腺素β受体存在于机体多个器官系统，由于盐酸利托君对孕妇心脏β1受体同时具有轻微的激动作用使心率加快。临床表现为心悸、胸闷、气急、胸痛等不适，一般经吸氧和侧卧位缓解。孕妇多能耐受，真正需停药的仅3.3%［4］。国内研究报道，孕妇心率与盐酸利托君用药量呈正相关，随用药量增加心率加快［5］。但实际孕妇心率增加有一定限度(≤140次/min)。在最初用药时孕妇心率明显增加，随着药量增加心率呈逐渐稳定甚至下降趋势，有学者称为减敏现象［6］。心率增加有助于评估子宫肌肉收缩反应的程度，认为心率受β2受体激动剂剂量的影响，间接反映出子宫肌细胞对β2受体激动剂剂量的影响。故认为心率可作为评价利托君药物疗效的指标之一。因此，一些研究认为孕妇心率≤140次/min的前提下，适当调整用药剂量及用药时间可达到良好的治疗效果［5］。

在心血管系统β2受体兴奋可致微小动脉血管舒张，舒张压降低。但由于β1受体兴奋增加心率、每搏量的代偿作用，无明显生理表现。

使用β受体兴奋剂后可出现心律失常，多为无症状的室上性心律失常。窦性心动过速发生率达100%，非特异性T波改变达25%。因心肌酶无明显增高，提示盐酸利托君不直接损害心肌。心电图改变被认为与电解质失衡有关［7］。Holter监测发现，症状性心律失常发生在血钾水平最低时［8］。

1.2 高血糖、低血钾 由于胰腺、肝脏、脂肪组织中有β受体存在，所以β受体兴奋会产生代谢方面的不良反应。它使血浆胰岛素、血糖、脂肪酸水平升高，这些变化将促成酮症酸中毒。血糖和胰岛素水平通常在用药后3 h达高峰，于24 h内降至正常。血糖升高伴随一过性血钾降低［8］。Braden等［9］研究发现，静脉滴注利托君2 min后孕妇血钾开始降低，这种低血钾发生快，早于血糖、胰岛素变化。用药后4 h平均血钾水平为2.5 mmol/L。血钾最低水平通常发生在用药后6 h，其原因推测是由于β2受体激动剂与β2受体结合后细胞内环磷酸腺苷浓度升高，随后激活钠钾三磷酸腺苷酶，导致细胞重吸收钾增多，细胞外钾流入细胞内造成。同时早产孕妇心理负担重，入院前后饮食不正常，也增加低血钾的发生率。这种现象多于6～8 h后钾重返细胞外，而血钾浓度恢复正常时。

国内资料表明，利托君用药期间的平均血糖未受明显影响［10］。其所引起的血糖升高是轻微的，且是一过性，血糖随反复用药可波动。在严密监测血糖情况下可考虑应用于妊娠期糖尿病患者。

2 利托君引起孕妇肺水肿

β受体兴奋剂类药物(如利托君、特布他林等)用于抗早产治疗时，可造成孕妇急性肺水肿。在加拿大的大样本调查的发生率为3‰［11］。存在感染的患者发生感染的风险较无感染者明显增高。其他危险因素有医源性容量超负荷、多胎妊娠和贫血，其机制尚不十分明确［12］。β受体兴奋类药物可引起水、钠潴留，造成24～48 h内机体容量超负荷。此类药物可致毛细血管通透性增加，干扰心脏节律，引起心肌缺血。国外个案报道发现［13］，长期口服利托君，多胎妊娠，使产妇易罹患产科肺水肿。大量β受体兴奋剂类药物与抗早产剂量的硫酸镁静脉滴注合用被认为是另外一种协同因素，故β受体兴奋剂与硫酸镁合用是禁忌的。应用利托君类药物治疗的孕妇出现呼吸窘迫综合征的表现时应考虑肺水肿的可能。其X线胸片显示典型肺水肿的肺部表现，及正常大小的心脏。同时要鉴别引起呼吸困难的其他疾病，如血栓栓塞性疾病、羊水栓塞、围生期心肌病等。尽管利托君引起的产科肺水肿X线胸片显示广泛浸润伴严重低血氧，但尽早发现并及时充分地治疗，患者预后多良好。

3 利托君引起孕妇横纹肌溶解症

横纹肌溶解症是由于急性骨骼肌损伤造成坏死肌肉组织向血液中不断释放酶、电解质和代谢产物的一种疾病。临床表现为弥散性肌肉痛、全身乏力和葡萄酒色尿，有时可因肌球蛋白尿导致肾小管异常性肾损伤。化验室检查显示血肌酸激酶水平明显升高，乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、二磷酸果糖酶轻度升高，尿中检出肌球蛋白，呈典型的暗红色尿。造成横纹肌溶解症的原因是高强度肌肉训练、病毒细菌感染、炎性肌病、代谢性肌病烧伤、药物等［14］。

国外文献报道［14］1例31岁初孕妇，孕28周因抗早产口服盐酸利托君300 mg/d，1周后出现四肢肌肉痛和全身乏力。孕32周再次出现早产症状，入院静脉滴注盐酸利托君100 μg/min持续静脉滴注，共2 d及50 μg/min持续静脉滴注，共2 d，之后改口服600 mg/d，共1 d，300 mg/d 维持。

经治疗后，肌肉痛及乏力症状加重。孕36周再次入院时因严重的四肢无力致站立行走困难。患者既往无神经肌肉疾病病史。实验室检查结果:肌酸激酶25000 U/L、谷草转氨酶150 U/L、谷丙转氨酶140 U/L，肾功能、红细胞沉降率、自身抗体均正常。产后3个月症状消失，实验室检查正常。

盐酸利托君造成肌肉细胞损伤的机制尚不清楚，人们就此提出了直接和间接损伤的假设。Weidinger等［15］的研究发现，静脉应用β受体兴奋剂可致胎儿心肌细胞坏死，以支持直接损伤的假设。间接损伤可能与β受体兴奋剂所致的低血钾有关。肌肉收缩时肌间质动脉舒张以供氧。动脉舒张需要钾离子参与。低钾血症时使肌肉出现一过性缺血，造成肌细胞的间接损伤［16］。因此，接受盐酸利托君治疗的孕妇应注意肌肉痛症状，必要时检测肌酸激酶水平。

4 利托君治疗造成孕妇腮腺炎

Marioni等［17］报道了1例利托君抗早产治疗中致孕妇腮腺炎的病历，该孕妇33岁，因早产入院治疗，给予盐酸利托君治疗100 μg/min，持续静脉滴注，至症状好转减量至停液，经过5 d治疗后发现孕妇的双侧腮腺及下颌下腺肿大，血清淀粉酶增高，无发热，无白细胞升高，无中性粒细胞升高，肝功能正常。经停用盐酸利托君后4 d肿大消退。Minakami等［18］研究发现，150例接受盐酸利托君治疗的患者中有6例出现腮腺炎，约占4%，6例患者均在用药后24 d出现主诉腮腺肿大，停药5 d消退。

盐酸利托君导致腮腺炎的机制尚不明确。动物实验研究表明，β受体兴奋剂类药品可使鼠的唾液腺肿大。因唾液腺分泌唾液的功能由交感及副交感神经支配，β受体兴奋可使唾液淀粉酶分泌。实验证明，人类唾液腺也可因盐酸利托君兴奋β受体而分泌淀粉酶［18］。

5 利托君治疗中孕妇粒细胞减少

在1986年，粒细胞减少即被列入盐酸利托君的严重不良反应中。Kikkawa等［19］报道了3例盐酸利托君抗早产治疗中导致严重的孕妇粒细胞减少的病例。总结其特点:3例均长期静脉滴注盐酸利托君，平均疗程为30.3 d，总剂量为 4800～17 700 mg，白细胞最低降至2×109/L，中性粒细胞降至0%。

由于孕期母体粒细胞活性下降，且一部分早产的病因是绒毛膜羊膜炎，长期使用盐酸利托君造成严重的粒细胞减少使母儿面临严重感染风险。

6 利托君治疗对胎儿的影响

国外文献报道，在对长期静脉滴注盐酸利托君治疗的孕妇行剖宫产术时取母血、脐血、羊水，测量其中盐酸利托君浓度显示，母血99～332 μg/L、脐动脉血75.9～250.5 μg/L、脐静脉血174.7～213.0 μg/L、羊水126～424 μg/L。药物可通过胎盘进入胎儿循环，且长期用药较短期用药的胎儿循环和羊水中的药物浓度要高［20］。

国内外报道中，盐酸利托君对胎儿循环、代谢有一定影响。利托君引起的孕妇血糖升高可造成胎儿血糖波动，刺激胎儿胰岛素分泌，使胎儿体内糖、蛋白合成增强，脂肪分解减少，致胎儿过度生长［10］。胎儿的心率加快、大脑中动脉搏动指数上升、脐动脉搏动指数降低、左心排血量上升、降主动脉和肾动脉搏动指数较用药前无明显变化。药物改变胎儿大脑、胎盘血流，选择性影响左心室［21］。胎儿超声心动可见非对称性室间隔肥大［22］。长期用药与脑瘫发生有关［23］。新生儿生后应注意低血糖、低血压、低钙及心动过速等问题。

7 利托君不良反应的应对措施

采用利托君抗早产治疗中，应了解其发生机制，对药物所致不良反应采取相应治疗和处理措施，缓解症状，降低发生率。用药时密切注意孕妇心率，发现心悸、胸闷时予以吸氧、侧卧位。出现胸痛时应进一步评价孕妇心功能或停药。孕妇既往有或可疑心脏病史者应禁用此类药物。糖耐量异常及糖尿病患者用药时应注意监测血糖，必要时调整胰岛素用量，以免出现酮症酸中毒。低血钾多为一过性，无需治疗。如出现心电图改变应考虑补钾治疗。

针对利托君致患者肺水肿应尽早停药、限制液体入量、采取机械通气等措施。避免同时合用硫酸镁而增加肺水肿的发生率。利托君与皮质激素同时使用时应注意水电解质平衡监测。

长期用药时应检查谷丙转氨酶、谷草转氨、肌酸激酶及血常规。尽早发现肝功异常、横纹肌溶解、粒细胞减少等不良反应。出现严重的粒细胞减少，应停药。对于盐酸利托君所致的粒细胞减少症使用粒细胞集落刺激因子100 μg/d，3～7 d可得到有效治疗。用药期间应限制液体入量2500 mL/d，多胎应更少［24］。新生儿应注意低血糖、低血钙、高胆红素血症。

8 结语

利托君已成为抗早产治疗的首选用药。其疗效和安全性已被证实。临床工作中应用利托君后发生不良反应较为常见;大部分不良反应仅需对症治疗，随用药量增大，用药时间延长，患者可能出现严重不良反应。了解及早期发现这些不良反应并及时、恰当地给予必要的对症治疗。

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