庄 晶(综述)，岳 华(审校)

(1.新疆医科大学研究生院，乌鲁木齐830000;2.新疆维吾尔自治区人民医院肾病科，乌鲁木齐830001)

WHO在2005年的报道中指出，全球0.58亿死亡人数中有0.35亿死于慢性病［1］。由美国国家健康研究所支持的一项美国健康与营养调查1999～2004年结果分析表明，20岁以上成年美国人中慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的患病率已达13%(0.26亿患者)，较1988～1994年的10%上升了30%［2］。慢性肾衰竭以及透析患者的主要死亡原因是心血管疾病。终末期肾脏病患者的心血管疾病的危险性是同年龄对照人群的20倍。最近的一个大宗病例分析表明［3，4］，年龄标准化后心血管病死率(每年每100人中)在肾小球滤过率(glomeruar filtration rate，GFR)＞60 mL/min 时为 2.11，GFR 为45～59 mL/min时是3.65;GFR 为30～44 mL/min 时是11.29;GFR 为 15～29 mL/min 时是 21.80，至 CKD5期为36.60。第七次美国高血压联合报道及美国心脏病学会的研究报道均已明确提出肾脏病是心血管疾病的独立高危因素［5，6］。不仅如此，近年的研究表明CKD又是心血管疾病、甚至感染及恶性肿瘤等慢性疾病预后不良的重要危险因素［7］。

1 CKD的定义

在临床对于CKD的定义尚不清晰，界定困难。如CKD的病程界定为3个月以上，而且其发病非常隐匿，如果任由其进展，相当部分患者最终会进入到终末肾衰竭期，只能采用透析、移植等方法救治生命。迄今为止尚无关于CKD指南的发表。CKD已经成为世界上严峻的卫生经济问题。而目前只能结合临床具体分析其定义。

肾损伤＞3个月，有或无GFR降低。肾损害系指肾脏的结构和(或)功能异常，表现为下列之一:①肾脏病理形态学异常;②具备肾损害的指标，包括血、尿成分异常或肾脏影像检查异常。GFR＜60 mL/(min·1.73 m2)(连续3个月GFR小于每分钟体表面积)，仅GFR介于每分钟体表面积60～90 mL一项不能诊断CKD，因在正常老龄、婴儿、素食者、单侧肾均可引起肾脏灌注下降等。

2 CKD的流行病学及病因构成

目前在经济发达国家中，CKD的主要构成是糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)、高血压肾损害及肥胖相关性肾脏损害。而我国1999年全国透析登记资料提示，原发性肾小球疾病占到49%，是引起CKD需要透析治疗的主要疾病，DN和高血压性肾硬化只分别占14%和9%。一些发达国家的人群调查资料表明，糖尿病、高血压、老年是CKD的高危因素，而高血脂、肥胖也可能是高危因素［8］。但是，北京大学第一医院肾内科于2004～2005年在北京石景山社区40岁以上人群筛查及对北京市20岁以上人群随机分层抽样的研究中却发现收缩期高血压及糖尿病是微量白蛋白尿的独立高危因素，而老年、高脂血症、高尿酸血症及女性为GFR下降的独立高危因素［9］。进一步分析更证实CKD的发病与代谢综合征及其组分的多少有关。提示我国CKD的构成谱正向着西方工业化国家靠近。

由于CKD在普通人群中的发病率为9%～11%［10］，我国尚无全国性调查资料，据北京大学第一医院在北京市普查发现的CKD不知晓患者占91%。因此，早期发现各种肾脏疾病或可能引起肾损害的疾病，并及时对其进行有效治疗是至关重要的。一级预防最为重要，也是实际工作中难度最大、最为薄弱的环节。CKD二级预防，主要是防止和延缓肾衰竭，降低尿毒症的发生率。这要求针对原发病(如高血压、糖尿病、原发性肾小球肾炎等)坚持进行长期、合理的治疗，同时要阻断或抑制肾单位损害进行性发展的各种途径，控制或减慢肾小球硬化及肾小球、肾小管-间质纤维化进展速度，保护健存肾单位，避免或消除肾功能不全加重的危险因素，如高血压、低血压或休克等。

CKD的内环境变化包括:①糖尿病。40%新发终末期肾病的原因是DN。②高血压。60%～100%的CKD患者发生高血压。高血压可以引起CKD，也可以是CKD的结果，高血压增加所有CKD患者的心血管事件危险性。③血脂异常。包括高三酰甘油、高密脂蛋白及中低密度脂蛋白及低血清胆固醇。其中DN是糖尿病患者最主要的微血管病变之一［11］。目前，在我国DN发病率亦呈上升趋势。DN发病机制十分复杂，众多因素参与。总的来说它是起始于糖代谢障碍所致的血糖过高，在一定遗传背景以及一些相关的获得性危险因子参与下，通过启动细胞因子的网络，最终造成全身一些重要脏器的损害。

高血压可导致靶器官肾脏的损害。良性高血压可导致良性小动脉性肾硬化症，恶性高血压可引起恶性小动脉性肾硬化症。高血压可以在相当程度上影响CKD患者心血管事件的发生率和病死率。同时也是加速慢性肾衰竭进展的最重要危险因素。根据流行病学调查［12］，慢性肾炎患者高血压的发生率为60%～80%，硬化性肾炎的发生率达90%，终末期肾衰竭的发生率在95%以上，提示CKD患者高血压的发生率也非常高。当以上疾病在慢性肾衰竭基础上继发感染、手术及应激反应后合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)的主要病因之一。尽管血液透析技术不断发展，但是严重AKI的预后仍很差，病死率高达25%～80%，预防AKI的发生是改善这类患者预后的关键。

3 AKI诊断标准及病理机制

ARF是一组以GFR迅速下降为特点的临床综合征。其临床指标为肌酐、尿素及其他代谢废物及体液的潴留，重要的临床表现与水钠潴留、容量超负荷、高血钾及酸中毒有关。近年来的研究结果显示，血肌酐的轻微上升与并发症增多及病死率升高相关［13］。及早识别诊断ARF，尽快启动干预机制对减少患者并发症、降低病死率有重要意义。近年来国际肾脏病学界提出用“AKI”来取代ARF的概念，目的是使诊断提前。目前，影响AKI早期诊断的主要障碍之一是缺乏监测肾脏早期损伤的敏感且特异性高的指标。传统的诊断指标(如血肌酐)受影响因素众多，既不敏感也无特异性。因此，探寻稳定可靠、具有诊断价值的生物学标志物已成为国内外AKI研究的热点。短期内血肌酐升高≥150%基线值或GFR下降＞25%基线值或尿量减少＜0.5 mL/(kg·h)持续6 h者即可诊断ARF。AKI标准是在急性肾脏分层诊断标准的基础上重新修订而成的［14］，其定义为48 h内血肌酐升高≥26.5 mmol/L或血肌酐值≥150%基线值或尿量减少 ＜0.5 mL/(kg·h)超过6 h。AKI标准取消了急性肾脏分层诊断标准的两个临床结局，但保留了三个急性期变化，稍作修改后分为三级:符合诊断标准者，若血肌酐值≤200%基线值或尿量减少＜0.5 mL/(kg·h)超过6 h为Ⅰ级;血肌酐值＞200%基线值且≤300%基线值或尿量减少＜0.5 mL/(kg·h)超过12 h为Ⅱ级;血肌酐值＞300%基线值或者血肌酐值≥353 mmol/L伴急性升高至少44.1 mmol/L 或尿量减少 ＜0.3 mL/(kg·h)超过24 h或无尿＞12 h为Ⅲ级［14］。这一诊断标准的特点在于制订出了AKI的诊断时间窗:48 h内血肌酐上升26.5 μmol/L为早期干预提出了可能性。但是，这一诊断标准的可行性如何?是否可用于除重症监护室中急性肾小管坏死以外的各种肾脏病引起的AKI?还需要临床资料去验证。因此，研究其他可用于临床实践的、更为敏感的GFR标志物也是一个十分重要的领域。

美国肾脏病学会的研究报道应优先开展AKI相关的危险因素研究［15］。然而，目前关于AKI发病相关的危险因素研究比较匮乏。2008年，Hsu等［16］发表的研究发现入院前的基础估算GFR水平，糖尿病、高血压和蛋白尿都是院内获得性AKI的独立危险因素。根据美国肾脏病数据库的资料显示，急性肾小管坏死后未恢复导致的终末期肾脏病发生率从1994～1998年的1.2%上升到1999～2003年的1.7%，而且随着人口老龄化，其发生率很可能会持续升高［17］。而美国2001年全国医院出院调查的长期随访发现，有13.4%的AKI存活患者在3年内进展到终末期肾病。对此，有学者提出AKI是CKD还未被认识到的病因［17］。最近，华盛顿大学对美国退伍军人事务部数据库113 272例患者资料的统计分析发现，2000～2005年期间，在美国退伍军人患者中，AKI已经成为CKD的首要病因之一。其中老年、黑人、男性和伴有糖尿病者是AKI发展至CKD4期的主要危险因素［18］。

早发现、早诊断、早治疗是延缓AKI向慢性肾衰竭进展的关键。近期研究表明［19］，AKI初期肾血流灌注不足导致小管亚致死性损伤，细胞骨架完整性被破坏，转运蛋白和黏附分子重新分布，细胞间紧密连接断裂，小管基底膜裸露。随着损伤进展，肾缺血/再灌注导致小管细胞凋亡、坏死，尤其在近曲小管直段和髓襻升支的粗段最为严重。另一方面，损伤的上皮细胞、内皮细胞和白细胞产生的炎性介质导致血管收缩，加重缺血。残余的有活力细胞去分化、增殖，并迁移黏附到基底膜，经再分化，细胞极性形成，上皮连续性重建，功能恢复。随着对AKI病理生理机制的深入阐明，越来越多的新型生物学标志物在研究中被发现。

4 新型生物学标志物

4.1 肾损伤分子 肾损伤分子(kidney injury moleculer-1，KIM-1)是一种新的Ⅰ型跨膜蛋白，是Ichimura等［20］于1998年采用表象差异分析法在缺血/再灌注大鼠肾细胞中识别的一种蛋白分子。人类KIM-1基因定位于5号染色体长臂(5q33.2)。KIM-1的胞内区较短，含一个保守的酪氨酸磷酸化位点，为转导受体-配体相互作用的细胞内外信号转导通路。KIM-1在正常人肾组织和尿液中不表达或低表达，当肾脏受到理化因素损伤时，其在肾组织和尿液中的表达迅速升高。KIM-1的表达具有较高的组织特异性。RNA印迹杂交分析表明，KIM-1在正常成人肝、肾、脾中有微弱表达，而在缺血损伤后的肾组织中表达显著增强［21］。Han等［22］的对比性临床研究表明，DN、系统性红斑狼疮肾损害等以肾小球损害为主的肾脏疾病即使出现了明显的肾损害指征后，尿中KIM-1的含量也不增加，而急性肾小管坏死患者则在较早期即有尿中KIM-1显著增加。提示尿中KIM-1可作为AKI时病因学的鉴别诊断，用以区分是肾小球性损伤还是肾小管性损伤。从而在早期就可以进行有效治疗，并且在某种程度上避免了一些不必要的肾穿刺活检，而且对那些没有条件开展肾活检的医院更具有临床意义。KIM-1不仅对急性肾小管损伤诊断具有特异性，而且还是急性肾小管损伤早期的敏感标志物，其在肾小管损伤的早期即明显升高，所以在AKI的诊断中要优于血肌酐及尿素氮。Chen等［23］进一步通过对低龄及高龄大鼠的对比性实验，发现高龄组肾脏局部缺血所致AKI的易感性及严重性明显高于低龄组。提示KIM-1的升高可能是老年人易患AKI的一个指征。一项对103例接受心肺分流术患者的研究显示，术后发生AKI的患者其中KIM-1的水平在术后2 h即开始升高，术后24 h较基础水平上升1倍多［24］。其他器官组织的肿瘤中均未发现KIM-1的阳性表达，提示尿中KIM-1可能是肾细胞癌早期的标志物。Malyszko等［25］研究发现，心肺分流术后37%的患儿发生AKI，其诊断为AKI的受试者工作特征曲线下面积达0.96，表明尿KIM-1水平是早期诊断AKI的灵敏、特异的生物学指标。Zhou等［26］对顺铂处理加双侧肾动脉夹闭10 min肾损伤的小鼠模型，在1 d后检测尿中KIM-1明显升高，与对照组相比升高达10倍以上。而此时血肌酐、血肌酐尿素氮、N-乙酰-β-葡萄糖苷酶等常规指标均无明显改变，提示尿液中KIM-1的检测对肾小管损伤的诊断要早于N-乙酰-β-葡萄糖苷酶。尿液中KIM-1的表达对于AKI的诊断价值在任何时间点都优于 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶，同时对 KIM-1和 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶的联合诊断进行结果分析表明，其价值并不优于KIM-1的单独测定，充分显示了KIM-1对AKI诊断的特异性［27］。大量类似的研究包括对体外循环下心脏手术患者的临床研究均得到同样的结论，即血和尿的脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)可以作为 AKI的早期诊断标志物，尿NGAL水平升高更为明显，而且NGAL水平与肾脏损伤程度呈正相关［28］。老年人在某些诱因的刺激下急性肾损伤的发生率大大增加。

4.2 NGAL因素 中性粒细胞明胶酶相关NGAL是NGAL家族的成员，由Kieldsen等［29］在1993年研究中性粒细胞明胶酶时发现的一种相对分子质量为25×103的分泌性蛋白。在正常肾组织中，NGAL呈低水平表达，但 Devarajan等［30］在肾缺血/再灌注及顺铂诱导小鼠肾损伤模型中，运用半定量反转录-聚合酶链反应及Western blotting分析发现，损伤后处于增生/再生阶段的近曲小管细胞上NGAL mRNA及蛋白表达水平显著上调，并可在损伤后3 h的尿液和血清中检测到 NGAL，明显早于尿 N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(中性粒细胞明胶酶)、β2微球蛋白及血肌酐的改变。在正常的生理状态下，除了中性粒细胞外，NGAL在人类很多组织(如支气管、胃、结肠、胰腺、肾等)的上皮细胞中呈低水平表达。在病理状态下，这些组织的上皮细胞则有大量NGAL表达，近年的研究发现NGAL水平与维生素C、自由基及其他各种CKD密切相关，是预测ARF和CKD的新型生物学标志物。而在临床工作中，根据目前的诊断指标如尿量、血肌酐值等，医师常不能及早发现ARF。因此，缺乏早期敏感的生物学预测指标是ARF发病率居高不下的重要原因。但研究中也发现，NGAL易受一些基础原发病的影响，相对于病情严重、复杂的患者，NGAL的检测更适用于一些原发病、并发症少的患者。NGAL相比于传统的诊断标志物仍不失为一种在AKI早期敏感性、特异性均较高的生物学标志物。

4.3 白细胞介素18 白细胞介素(interleukin，IL)18属于IL-1家族，是一类辅助性T细胞的细胞因子。近年来的研究发现，IL-18介导诸多炎症及缺血性损伤，尤其是急性缺血性肾损伤。有实验表明，AKI患者的尿IL-18水平明显高于肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾功能不全及肾病综合征的患者，其特异度达90%［30］。可见，尿IL-18用于AKI的鉴别诊断有相当高的特异性。

4.4 尿谷胱甘肽S转移酶 尿谷胱甘肽-硫-转移酶是可溶性细胞溶质酶，有α、π两种亚型，分别存在于近端小管和远端小管。可能与多种引起急性肾衰竭的疾病诊断及鉴别有关。尿谷胱甘肽-硫-转移酶被认为用于检测肾功能早期或亚临床损伤的敏感指标，但其实用性尚需在更大型的临床实验中证实，而且它在尿中出现时间不长，可能在临床应用上存在弊端。

4.5 富半胱氨酸肝素结合蛋白61 富半胱氨酸肝素结合蛋白61是一种分泌性的肝素结合蛋白。富半胱氨酸肝素结合蛋白61于缺血后1 h内被检测到，4～8 h达高峰，并呈持续24 h高水平表达。尿富半胱氨酸肝素结合蛋白61于损伤后3～6 h测得，6～9 h达到峰值［29］。但由于富半胱氨酸肝素结合蛋白61在尿液中消失很快，检测手段需要肝素琼脂糖磁珠纯化技术，可能限制其在临床上的应用。

5 小结

AKI已经成为目前肾脏病学的重要研究内容，尤其是在危重肾脏病学及CKD学进展领域中更是占有举足轻重的地位。临床上AKI患者病情复杂，涉及较多学科，病死率高，而且发生AKI后存活者肾脏的长期预后也不理想。如何能够做到在CKD基础上并发AKI时早期诊断，早期治疗，以提高患者生存率并且改善长期预后尚需更多的临床研究和多学科的协作。

［1］Aziz MA，Wright A.The World Health Organization/International Union Against Tuberculosis and Lung Disease Global Project on Surveillance for Anti-Tuberculosis Drug Resistance:a model for other infectious diseases［J］.Clin Infect Dis，2005，41(Suppl 4):S258-S262.

［2］Coresh J，Selvin E，Stevens LA，et al.Prevalence of chronic kidney diseases in the United States［J］.JAMA，2007，298(17):2038-2047.

［3］Zhang L，Zuo L，Wang F，et al.Cardiovascular disease in early stages of chronic kidney disease in a Chinese population［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(9):2617-2621.

［4］Go AS，Chertow GM，Fan D，et al.Chronic kidney disease and the risks of death，cardiovascular events，and hospitalization［J］.N Eng J Med，2004，351(13):1296-1305.

［5］Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report［J］.JAMA，2003，289(19):2560-2573.

［6］Sarnak MJ，Levey AS，schoolwerth AC，et al.Kindey diaease as a risk factor for development of cardiovascular disease:a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Ccrdiovascular Disease，High Blood Pressure Research，Clinical Cardiology，and Epidemiology and Prevention［J］.Hypertension，2003，42(5):1050-1065.

［7］Fried LF，Katz R，Sarnak MJ，et al.Kidney function as a predictor of noncardiovascular mortality［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3728-3735.

［8］中华医学会肾脏病分会透析移植登记工作组.1999年度全国透析移植登记报告［J］.中华肾脏病杂志，2002，17(2):77-78.

［9］张路霞，左力，徐国宾，等.北京市石景山地区中老年人群中慢性肾脏病的流行病学研究［J］.中华肾脏病杂志，2006，22(2):67-71.

［10］Coresh J，Astor BC，Greene T，et al.Prevllence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population:Third National Health and Nutrition Examination Survey［J］.Am J Kidney Dis，2003，41(1):1-12.

［11］Ramirez SP，McClellan W，Port FK，et al.Riskfactors for proteinuria in alarge，multiracial，southeast Asian population［J］.J Am Soc Nephrol，2002，13(7):1907-1917.

［12］Bagshaw SM，George C，Bellomo R.A comparison of the RIFLE and AKIN criteria for acute kidney injury in critically ill patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2008，23(5):1569-1574.

［13］方艺，丁小强，钟一红，等.住院患者急性肾损伤的发病情况调查［J］.中华肾脏病杂志，2007，23(7):417-421.

［14］Mehta RL，Kellum JA，Shah SV，et al.Acute Kidney Injury Network:report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury［J］.Crit Care，2007，11(2):R31.

［15］American Society of Nephrology.American society of nephrology renal research report［J］.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):1886-1903.

［16］Hsu CY，Ordonez JD，Chertow GM，et al.The risk of acute renal failure in patients with chronic kidney disease［J］.Kidney Int，2008，74(1):101-107.

［17］Goldberg R，Dennen P.Long-term outcomes of acute kidney injury［J］.Adv Chronic Kidney Dis，2008，15(3):297-307.

［18］No authors listed.14th International Conference on Continuous Renal Replacement Therapies(CRRT)［J］.Blood Purif，2009，27:271-305.

［19］Devarajan P.Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury［J］.J Am Soc Nephrol，2006，17(6):1503-1520.

［20］Ichimura T，Bonventre JV，Bailly V，et al.Kidney injure molecule-1(KIM-1)，a putative epithelial cell adhesion molecule containing anovel immunoglobulin domain，is up-regulated in renal cells after injure［J］.J Biol Chem，1998，273(7):4235-4142.

［21］Espandiari P，Zhang J，Rosenzweig BA，et al.The utility of a rodent model in detecting pediatric drug-induced nephrotoxicity［J］.Toxicol Sci，2007，99(2):637-648.

［22］Han WK，Bailly V，Abichandani R，et al.Kidney injure Molecule-1(KIM-1):a novel biomarker for human renal proximal tubule injury［J］.Kidney Int，2002，62(1):237-244.

［23］Chen G，Bridenbaugh EA，Akintola AD，et al.Increased susceptibility of aging kidney to ischemic injury:identification of candidate genes changed during aging，but corrected by caloric restriction［J］.Am J Physiol Renal Physiol，2007，293(4):F1272-F1281.

［24］Bolignano D，Donato V，Coppolino G，et al.Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin(NGAL)as a marker of kidney damage［J］.Am J Kidney Dis，2008，52(3):595-605.

［25］Malyszko J，Bachorzewska-Gajewska H，Sitniewska E，et al.Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2-4 chronic kidney disease［J］.Ren Fail，2008，30(6):625-628.

［26］Zhou Y，Vaidya VS，Brown RP，et al.Comparison of kidney injury molecule-1 and other nephrotoxicity biomarkers in urine and kidney following acute exposure to gentamicin，mercury，and chromium［J］.Toxicol Sci，2008，101(1):159-170.

［27］Han WK，Waikar SS，Johnson A，et al.Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury［J］.Kidney Int，2008，73(7):863-869.

［28］曹长春，万辛，肖雨龙，等.心脏术后尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和白介素18与急性肾损伤的关系［J］.中华肾脏病杂志，2008，24(7):471-475.

［29］Kieldsen I，Johnsen AH，Ssegelov H，et al.Isolation adnd primary structure of NGALa novel protein asosciated with human neutrophil gelatisase［J］.J Biol Chem，1993，268(14):10425-10432.

［30］Devarajan P.Emerging biomarkers of acute kidney injury［J］.Contrib Nephrol，2007，156:203-212.