黄顺伟，金 慧（综述），管向东（审校）

（中山大学附属第一医院重症医学科，外科重症监护中心，广州 510080）

脓毒性休克是由炎性因子或炎性因子介导的产物所致的血流动力学的异常，它指有以下1项或2项者:①充分扩容后仍难以纠正的低血压（收缩压＜90 mMHg或收缩压下降 ＞40 mMHg）;②虽然血管活性药物或正性肌力药物能够维持正常血压，但仍伴有组织灌注异常。它包括了病理性血管舒张、相对或绝对容量不足、心功能障碍、感染所致血流动力学异常等复杂的病理生理过程，甚至可以引起多器官功能衰竭，是目前病死率较高的一种综合征［1，2］。2008年，脓毒症及脓毒性休克的治疗指南如下［3］:早期复苏（尽量在6 h内）;在使用抗生素前进行血培养;诊断脓毒症1 h内使用广谱抗生素，待血培养结果出来后，根据血培养结果调整使用相对窄谱抗生素，抗生素使用需7～10 d;使用胶体液及晶体液进行液体冲击治疗恢复组织灌注;使用去甲肾上腺素或多巴胺使平均动脉压≥65 mMHg。

长期以来多巴胺在脓毒性休克的治疗中占据重要地位［4］，除了心血管作用外，人们还相信其对肾功能和内脏血供具有保护作用。然而越来越多的证据显示，小剂量多巴胺不能预防或治疗肾衰竭，其在内分泌、免疫和呼吸系统方面有很多不良反应。相反，人们以往一直认为去甲肾上腺素强烈的血管收缩作用会导致肾脏和其他内脏器官缺血［2］，从而限制了它在临床的应用。近年来通过深入的基础和临床研究，人们对多巴胺和去甲肾上腺素的药理特点有了新的认识。

1 多巴胺

多巴胺是肾上腺素和去甲肾上腺素的自然前体，它在不同的药物剂量下产生不同的药理学作用［5］。当多巴胺的药物剂量 ＜5μg/（kg·min）时，多巴胺的受体激活会使肾脏及胃肠道血管床的血管扩张。当多巴胺的药物剂量在5～10μg/（kg·min）时，肾上腺素β1受体作用占优势，将使心脏收缩力及心率增加。当多巴胺的药物剂量＞10μg/（kg·min）时，肾上腺素α1受体作用占优势，将使血管收缩，血压增高。

多巴胺主要通过增加平均动脉压及心排血量来增加平均动脉压。多巴胺被证实可增加氧输送，但并不一定能增加组织氧供，也许提示多巴胺不一定能增加微循环的血流。

2 去甲肾上腺素

去甲肾上腺素对于α肾上腺素受体的激动作用强于β肾上腺素作用，去甲肾上腺素通过血管收缩作用及轻度增加心排血量（10%～15%）及休克容量来增加平均动脉压，而对于组织灌注压变化的影响不大（仅可以升高组织灌注压1～3 mMHg）［6］。

去甲肾上腺素与多巴胺相比能更有效地逆转有脓毒性休克引起的低血压。实验证明［6］，去甲肾上腺素在0．01～3．30 μg/（kg·min）的浓度范围内，可以使扩容及使用多巴胺后仍不能升高的患者平均动脉压升高。

3 多巴胺和去甲肾上腺素治疗感染性休克患者有效性的比较

临床研究证实［7］，通过使用多巴胺或去甲肾上腺素改善脓毒性休克的患者的灌注及氧合指数，多巴胺的有效率为31%，去甲肾上腺素的有效率为93%，两者间差异具有统计学意义。在试验中，约91%对多巴胺治疗无效的患者对去甲肾上腺素的治疗有效，同时血乳酸浓度下降，提示去甲肾上腺素可提高组织氧供。

4 多巴胺和去甲肾上腺素对肠系膜和肾脏血流灌注影响的比较

低剂量多巴胺用于肾功能保护已有20多年的历史。Goldberg［8］的研究显示，给健康志愿者注射低剂量多巴胺可引起肾脏血管舒张，产生剂量依赖性的肾血流增加和尿量增加。同时对于健康志愿者，低剂量多巴胺还可拮抗去甲肾上腺素所致的肾血管收缩，因此人们相信低剂量可保护肾功能。然而，Goldberg的数据来源于健康志愿者，当时并无临床试验支持这种观点，且从健康志愿者获得的数据并不能应用于重症患者。

尽管低剂量多巴胺被广泛用于增加尿量，但其利尿作用仍有争议，而且尿量增加本身并不等同于改善肾功能，对于休克患者过度利尿有可能加重肾灌注不足。此外研究还显示，低剂量多巴胺可能导致肾血流重分布，增加肾皮质和内髓血流，而减少外髓血流。这对急性肾衰竭患者可能有害，因为外髓层是代谢活跃区，血流减少容易引起肾灌注不足［9］。2000年澳洲重症医学会进行首次前瞻性、随机、双盲、对照的大样本临床研究显示，低剂量多巴胺不能防止或逆转急性肾衰竭，也不能改善患者预后［10］。且实验证明，多巴胺不能降低病死率及避免急性肾衰竭的透析需求。

1956年Hecher首先使用去甲肾上腺素治疗脓毒性休克，近来越来越多的研究表明，去甲肾上腺素不会损害肾功能，甚至可以改善肾功能。大剂量去甲肾上腺素虽然可诱发急性肾衰竭，但去甲肾上腺素只有直接注入肾动脉才会导致急性肾衰竭，且诱导急性肾衰竭剂量是普通用量的2～3倍，而临床剂量的去甲肾上腺素静脉注射并无此作用。理论上，去甲肾上腺素作为强效血管收缩药，在升高血压的同时可增加血管阻力，减少组织灌注，然而，与正常循环状态下不同，在脓毒性休克等血管扩张情况下，去甲肾上腺素可通过增加外周循环阻力升高血压，从而增加脏器血流。动物实验显示，去甲肾上腺素可增加肾小球灌注压，提高肾小球滤过率，同时增加肾脏血流［11］。一项研究对比了20例脓毒性休克的患者在使用多巴胺、去甲肾上腺素及肾上腺素后的病理生理改变。其中，10例中度休克的患者中，使用这三种药物患者的胃肠道血流及胃动脉PO2都没有明显差异。10例重度休克的患者中，去甲肾上腺素和多巴胺的作用相似，肾上腺素可以更好地增加心脏指数，但会减少胃肠道血流［12］。

近来，一项研究证实，用去甲肾上腺素维持血管扩张型休克患者平均动脉压于60～90 mMHg时，肠黏膜的血流灌注被优先得到保障，故使用去甲肾上腺素在一定范围内维持患者平均动脉压并不会降低胃肠黏膜的血流灌注，也不会改变胃、肠的氧供/氧耗比值［13］。

5 多巴胺和去甲肾上腺素对心功能影响的比较

2010年，一项临床多中心、随机对照研究对休克一线使用多巴胺或去甲肾上腺素维持休克患者血压进行比较。在试验入组的1679例休克患者中，有858例接受多巴胺的治疗，有821例患者接受去甲肾上腺素的治疗。两组患者之间28 d病死率没有明显差异（多巴胺组患者的病死率为52．5%，去甲肾上腺素组患者的病死率为48．5%）。但多巴胺组患者具有更高的心律失常等不良反应的发生率（多巴胺组为24．1%，去甲肾上腺素组为12．4%），对两组患者进行亚组分析提示，多巴胺可以增加心源性休克的病死率［14］。

6 多巴胺和去甲肾上腺素对呼吸系统影响的比较

低剂量多巴胺对呼吸系统的影响往往被忽视。首先多巴胺可以抑制颈动脉体，降低机体对低氧和高二氧化碳的反应。其次，多巴胺降低通气/血流比值，影响动脉氧合。其机制为应用多巴胺后心排血量增加，肺血流量增加，使通气不足区域的肺血管开放，增加肺内分流。对于危重脱机患者，多巴胺可能会增加呼吸衰竭发生的可能性［12］。

去甲肾上腺素能增加肺泡上皮细胞钠通道以及钠泵的数量和活性，增加肺泡液体的主动清除，减少渗出并改善氧合。此外，去甲肾上腺素还可以收缩肺小血管，降低通透性，减少渗出［15］。

最近一项研究同样证实，使用去甲肾上腺素维持休克患者的平均动脉压在60～90 mMHg时，可以增加患者心排指数、组织氧供指数、中心静脉压及肺动脉楔压，但不会影响肺内分流［16］。

7 多巴胺和去甲肾上腺素对免疫系统影响的比较

重症患者的免疫紊乱主要表现为免疫功能缺陷，以中性粒细胞趋化作用和T淋巴细胞功能障碍为特征。多巴胺可抑制黏附因子、炎性因子和趋化因子的产生，通过抑制中性粒细胞的趋化和T淋巴细胞的增殖而抑制免疫反应［17］。

去甲肾上腺素能短暂地影响健康志愿者血液淋巴细胞的分布，增加血中自然杀伤细胞数量。给健康志愿者持续静脉滴注去甲肾上腺素后，随着血中去甲肾上腺素浓度增高，白细胞计数升高。注射去甲肾上腺素后1～2 h，脾脏和淋巴结中的淋巴细胞增多。去甲肾上腺素还可以抑制炎性因子的释放［18］。体外研究发现［19］，去甲肾上腺素抑制淋巴细胞增殖和分化，增加细胞凋亡发生率，抑制B淋巴细胞功能和减少IgG产生。

8 总结

休克患者治疗的基本原则是维持组织有效灌注及使细胞代谢正常化。在炎性介质的作用下，患者的组织氧供及营养状态发生紊乱，可影响多个脏器的功能，从而产生复杂的病理生理过程［20］。在2008年治疗脓毒血症及感染性休克的指南中将恢复患者全身及局部的血流灌注放到了重要的位置，包括在扩容治疗后仍不能纠正的休克患者推荐使用血管活性药物。目前，临床上使用较多的血管活性药物包括多巴胺和去甲肾上腺素。

长期以来人们都将多巴胺作为治疗脓毒性休克所使用的一线药物，而由于传统观点认为去甲肾上腺素具有减少肾脏及胃肠道黏膜的血流灌注等不良作用，认为去甲肾上腺素的应用是感染性休克预后不良的标志。多巴胺在治疗脓毒性休克的有效率比去甲肾上腺素低，且具有以下局限性:①会使肾的代谢活跃区——外髓层的血流降低，从而降低肾的血流灌注;②增加心率失常等不良事件的发生率;③增加呼吸衰竭发生的可能性;④通过抑制中性粒细胞的趋化和T淋巴细胞的增殖而抑制免疫反应。相反，使用去甲肾上腺素可以提高脓毒性休克患者治疗的有效率，并提高组织氧供，且具有如下优点:①在脓毒性休克中，通过增加外周循化阻力升高血压，从而增加脏器血流;②不改变胃、肠的氧供/氧耗比值;③较多巴胺有较低的心率失常等不良事件的发生率;④能增加肺泡上皮细胞钠通道以及钠泵的数量和活性，增加肺泡液体的主动清除，减少渗出并改善氧合;⑤抑制炎性因子释放。

由此可以看出，近年来血管活性药物应用于脓毒性休克的研究，对于将多巴胺作为治疗脓毒性休克血管活性药物的首选的传统观点提出了挑战，大量实验证实，去甲肾上腺素首选于脓毒性休克的治疗可能更有优势。

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