游鸿海（综述），康德智，王灯亮（审校）

（福建医科大学第一临床医学院神经外科，福州 350005）

颅内动脉瘤破裂是自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要原因，约占所有脑血管意外的7%，据统计，在发生SAH后，有12．4%的患者直接死亡，40%60%的患者由于再次出血而在48 h内死亡［1］。同时，SAH患者还伴有严重的神经学症状和认知障碍。虽然随着近年来在诊断方法、腔内血管技术、围手术期处理和手术技术等方面有了明显进步，但是其病死率仍达15%［2］。传统观点认为其主要原因是由于SAH后脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）所致。因此，在过去的数十年中研究的重点一直是针对CVS的发病机制及防治，始终没有形成有效的治疗方案。SAH后造成的神经功能损害并不一定伴随CVS的发生。内皮素1的释放是引起 SAH后 CVS的机制之一，然而有研究发现［3］，通过脑血管造影的动态观察，内皮素1拮抗剂克拉生坦可以使CVS缓解65%，而对SAH后引起的迟发性脑神经功能损害却只有轻微的改善。由此可见，CVS可能并不是引起SAH患者高致残率和病死率的主要原因。近年来，国外学者提出一个新的研究方向——早期脑损伤 （early brain injury，EBI），并指出EBI可能是导致SAH患者死亡风险较高和决定预后的首要原因［4］，这是在原有理论上的重要进展。现就SAH后引起的EBI的发病机制予以综述。

1 EBI的定义

EBI是从整体角度来看待SAH后的脑损伤，指的是SAH发病后72 h内整个脑组织发生的直接损伤，涉及迟发性CVS出现前（3 d至3周）脑组织内发生的所有病理、生理过程，包括颅内压增高、全脑血流量减少、血脑脊液屏障（blood brain barrier，BBB）破坏、脑水肿、急性CVS、微循环功能障碍和脑组织细胞死亡等［5］。EBI是一系列复杂的事件，目前作为新的研究热点，一些机制还没有完全阐明。因此，EBI的研究有着巨大的潜力，将成为今后如何减轻SAH后造成损伤的研究重点。

目前研究SAH后EBI的动物模型主要有两种:颅内动脉血管内穿刺法和脑池注血法。血管内穿刺法能更好地模拟动脉瘤性SAH后机体的病理、生理学变化，是研究EBI的最佳动物模型，但出血程度控制困难，动物病死率较高，有待于改进方法降低其病死率。脑池注血法目前应用较广的是二次注血法，这种方法可以控制注入的血量，易于重复，降低动物病死率，能很好地模拟SAH后CVS的双相期改变，主要用于CVS的动物模型研究。然而，这种方法并没有考虑到颅内压的急剧变化，且忽视了颅内动脉瘤破裂后血流对脑组织的直接损伤作用。两种技术各有优缺点，虽然通过不断地改进，但仍未达到理想的效果，目前可根据不同的实验研究目的来选择不同的动物研究模型。

2 SAH后EBI的发病机制

2．1 全脑缺血

2．1．1 颅内压的升高 颅内动脉瘤破裂后，大量的血液涌入蛛网膜下腔，在1～2 min内造成颅内压急剧升高到舒张压水平，随后在10 min内下降至稳态，但仍高于正常的压力。颅内压升高的机制还包括脑脊液循环障碍、脑血管功能调节障碍引起的脑充血和急性脑水肿的形成。通过颅内血性脑脊液流入脊髓蛛网膜下腔或渗透到静脉系统等可自身调节颅内压，一旦这种调节机制遭到破坏，颅内压将持续升高，造成不良后果［6］。颅内压的急性升高程度代表出血程度的严重与否，颅内压的升高导致了脑血流量的减少和脑灌注压的下降，这可能是颅内压升高导致循环阻滞所致。而脑血流量的降低，可能与血液黏度增加、血管壁损伤、微血栓形成、血小板聚集等有关［7］。

2．1．2 急性脑血管收缩 SAH后脑血管周围环境的变化导致急性CVS，机械刺激、氧分压的改变固然是原因之一，但化学因素的刺激引起的血管收缩作用更加显著和持久。SAH后红细胞崩解释放的氧和血红蛋白是一种较为肯定的致痉原，其主要是通过刺激血管平滑肌细胞发生收缩反应，抑制血管内皮细胞释放内皮源性舒张因子等发挥作用［6］。然而，颅内大动脉的痉挛在临床上是很少见的，近年来，有人指出存在急性微血管（50～300μm）的收缩，且不能被常规的脑血管造影检测到，这种血管收缩不仅可以发生在出血区域，而且也可以发生在远离出血的区域［8］。血红蛋白抑制由腺苷和腺苷酸等化学递质介导的局部和（或）传播部位的血管舒张作用，可能是SAH后脑微循环低灌注的原因之一［9］。

颅内压升高、脑血流量减少、血管的急性收缩、血管腔内阻塞等都会造成全脑缺血，从而引起细胞凋亡或坏死，造成BBB破坏、脑水肿，最终导致EBI的发生。

2．2 BBB的破坏和脑水肿 约8%的SAH患者在入院CT扫描时即发现全脑水肿，在SAH后的6 d内，12%的患者出现明显的脑水肿［10］。同时在动物实验研究发现，动脉瘤破裂出血后数分钟至数小时内即可造成全脑水肿［11］。Claassen等［12］发现 CT 扫描存在脑水肿的患者在3个月内病死率达40%，而没有脑水肿的仅为18%。脑水肿可发生于灰质、白质、皮质和深部神经核团，尤以矢状窦旁分水岭区最为显著［7］。

SAH后的脑水肿包括细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿，但以后者为主。全脑缺血后引起的脑细胞凋亡加重了BBB的破坏［13］，血管内皮细胞和血管周围胶质细胞的死亡导致液体从血管内渗透入脑组织中，引起血管源性脑水肿。从分子水平上看，BBB的破坏是由于许多胞内第二信使启动了凋亡信号而引起的。Park等［14］发现，实验性SAH后血管内皮细胞的凋亡可加重BBB的通透性，抗凋亡治疗可减轻SAH后EBI。SAH后血性脑脊液和脑组织中血管内皮生长因子的水平和表达升高，提示血管内皮生长因子可能参与BBB的破坏［15］。此外，大鼠SAH后EBI过程中基质金属蛋白酶9的活性与BBB损伤呈正相关，提示基质金属蛋白酶9可能参与SAH后EBI的病理过程［16］。

细胞毒性脑水肿主要是由脑灌注压的降低导致神经元、神经胶质细胞缺血缺氧和能量依赖型Na+/K+泵失效所致，另外，水摄入过多、急性钠盐损耗或者抗利尿激素分泌不当造成全身低渗也是导致细胞毒性脑水肿的原因之一［17］。在EBI的发展过程中，各种因素导致脑水肿，反之脑水肿又促使颅内压的进一步升高。脑血流量的降低会加重脑缺血，使内皮细胞的损伤进一步严重，引起血管的收缩，加重脑水肿，脑血流量继续降低，如此反复恶性循环，导致患者死亡。

2．3 氧化应激反应 研究表明［18］，氧化应激反应在SAH后EBI的发生起着重要作用，其主要原因是血红蛋白的大量释放和铁离子超负荷所致。在SAH后的早期，脑缺血后缺氧引起细胞内电子传递链的断裂后，大量超氧负离子从线粒体释放，随后，血红蛋白的自我氧化引起氧自由基的级联反应。红细胞溶解后产生大量Fe2+或含铁物质释放入脑脊液中，此外，缺血后脑细胞外液处于酸性环境，超氧化物酶、抗坏血酸盐、儿茶酚胺类等物质大量释放，而这些物质又可促进Fe2+从血清铁蛋白中释放出来［19］。自由Fe2+经过超氧负离子和过氧化氢物等氧化后形成Fe3+、Fe4+等，经过Fenton反应和Haber-Weis循环反应形成羟自由基·OH，而·OH是体内最活跃的自由基，具有更强的氧化应激作用［20］。

同时，脂氧合酶代谢途径增强酶的过氧化反应，使抗氧化酶活性显著降低。大量的氧自由基产生后，可与所有细胞大分子反应，导致脂质过氧化、蛋白质断裂、DNA损伤，引起血管壁炎性反应、细胞凋亡和BBB破坏等病理学改变，引发 EBI的发生［8］。Figueroa 等［21］证实了氧化应激反应可通过线粒体凋亡途径或细胞坏死导致皮质神经元死亡。此外，铁螯合物去铁胺可结合自由Fe2+，减轻SAH后氧化应激反应，从而降低DNA损伤程度，缓解 SAH 后 EBI的症状［22］。

2．4 免疫炎性反应 SAH后红细胞裂解后可导致大量的细胞因子、炎性趋化因子、黏附分子等促炎介质的释放，白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8、胞内黏附分子1等在血性脑脊液和脑组织中持续升高［23］。目前免疫炎性反应的机制尚不清楚，其中核因子κB是SAH后炎性反应的主要调节器，Toll样受体和白细胞介素1受体等均可诱导核因子κB的活化。实验研究表明［23］，Toll样受体4/核因子κB途径的活化可以调节SAH后的炎性反应。

这些被释放出来的炎性介质与白细胞结合，使巨噬细胞、粒细胞等在血管外膜的聚集，导致血管壁增厚、管腔狭窄，加重脑缺血。另外，一些细胞因子可参与SAH后BBB的破坏，进入全身循环，诱发炎症级联反应，导致全身炎性反应综合征和多器官功能衰竭的发生［24］。

2．5 细胞的凋亡和坏死 以上机制的最终共同途径是细胞死亡，SAH后EBI的神经元及血管内皮细胞均存在细胞死亡，其程度与SAH后所致的缺血性神经功能障碍的预后相关。凋亡级联反应在动脉瘤破裂出血后很早就被激活，SAH后引起全脑缺血、脑水肿、氧化应激反应和免疫炎性反应等会导致广泛性的细胞凋亡［25］，主要包括BBB、皮质梗死区、海马和血管内皮细胞。凋亡机制是EBI分子机制中最关键的部分，在SAH中，神经细胞凋亡存在不同的途径，包括死亡受体途径、线粒体途径、caspase独立途径、p53途径，这些机制之间互相影响、互相作用，其中以p53的作用尤为重要［26］。应用皮斐松α可以抑制p53诱导的大鼠脑内神经元凋亡，并伴随着病死率和神经功能明显好转［27］。Park等［14］发现，通过抑制凋亡可保护脑血管内皮细胞，减轻SAH后EBI的症状。川弓嗪可通过抑制caspase-3依赖的凋亡途径来缓解大鼠SAH后EBI的发生［28］。因此，关于抑制凋亡的干预措施逐渐成为EBI治疗的研究热点［29］。

细胞坏死是一种不可逆的过程，与凋亡的区别在于是否存在能量依赖。细胞发生凋亡或坏死取决于SAH后脑损伤的程度。细胞坏死在EBI的发生中起次要作用，主要发生在两个区域:①脉管系统，特别是大血管的平滑肌层，与CVS的发生相关。②脑室周围区域，导致水、电解质紊乱，与SAH后脑水肿有关［30］。

3 结语

EBI和CVS之间有许多相同的病理、生理学机制，甚至可以推测EBI可能是迟发性CVS的病因之一。EBI的发病机制十分复杂，涉及到一系列因子之间的相互作用，但目前对它们的具体作用机制还不完全清楚，而且仅局限在实验动物模型上的研究，对临床患者SAH后EBI的防治并没有形成有效措施［31］。因此，SAH后的EBI的研究有待于进一步深入探索，从而达到延缓或阻止EBI进程，降低SAH病死率的目的。

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