徐全才， 姜 岚， 李争宁,1b

(1． 大连大学 a. 环境与化学工程学院; b. 辽宁省生物有机化学重点实验室,辽宁 大连 116622)

2-烷基噁唑啉可作为催化反应的配体[1,2]，合成中的手性辅基[3]，保护基或羧酸类药物前体[4,5]等，在催化、有机合成及药物化学中有重要应用价值。在已报道的2-烷基噁唑啉的合成方法中，由N-β-羟基酰胺经分子内脱水环合或由腈与氨基醇经分子间脱水环合最为常用。在分子内的脱水环合反应中，首先用试剂(二氯亚砜[6]，PPh3/CCl4/NEt3[7]，磺酰氯[8])将羟基转化为良好离去基，再经分子内SN2环合反应来合成2-烷基噁唑啉，该方法中的羟基α-碳发生构型保持或翻转。也可采用质子酸[9]或者路易斯酸[10]活化羰基，在较高温度下发生环化反应，反应中羟基α-碳构型保持。

以PPh3/DEAD为活化及脱水试剂，可在温和条件下经一步反应合成2-噁唑啉[11]。Iranpoor等用2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)代替DEAD，与PPh3组成的试剂可活化羟基进行官能团转化，将醇高产率地转化为卤代烷[12]、腈[13]、叠氮等化合物[14]。与DEAD相比，DDQ具有稳定性高、价廉等优点，因而，DDQ/PPh3作为醇羟基的活化试剂具有其独特的使用价值。

2,2,3,3-四甲基环丙烷羧酸(1)具有面对称性和大位阻，由其衍生的化合物表现出一定的生物活性[15～17]，但由其衍生的噁唑啉几乎是一个空白研究领域。为此，本文以1和手性氨基醇(2a～2f)为原料，经酰化反应制得6个N-β-羟基烷基酰胺(3a～3f)；以DDQ/PPh3为羟基活化剂，3经分子内脱水环合合成了6个2-(2,2,3,3-四甲甲基环丙基)噁唑啉(4a～4f， Scheme 1)，其中4b～4f为新化合物。4的结构经1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS表征。

Scheme1

该合成2-烷基噁唑啉的方法具有反应条件温和、反应迅速、产率高[15]等特点。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

A Kruss P3002RS型数字旋光仪(钠光，20 ℃)； BRUKER DRX 500型或Varian Mercury Plus 400核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Hewlett-Packard 6890-5793型气质联用仪；Micromass GTC GC/TOF MS型{测定[M+]}或UPLC/Q TOF MS型{测定[M+H]+}质谱仪。

2a～2f， Alfa天津化学有限公司；其余所用试剂为分析纯。

1.2 合成

(1) 3的合成(以3b为例)

在连有尾气吸收装置的单口烧瓶中加入1 284 mg(2.00 mmol)，二氯亚砜0.22 mL(3.0 mmol)和甲苯2.0 mL，搅拌下回流反应2 h。减压旋出溶剂，残留物用二氯甲烷(5.0 mL)溶解得2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰氯溶液(Ⅰ)。

在反应瓶中加入(S)-1-氨基-2-丙醇(2b)150 mg(0.2 mmol)和三乙胺0.56 mL(4.0 mmol)的二氯甲烷(3.0 mL)溶液，冰水浴冷却，搅拌下于15 min内缓慢滴加Ⅰ；于室温反应2 h后加少量水终止反应。分液，有机相依次用水，NaOH溶液,水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压脱溶，残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶得白色固体3b，产率64．6%。用类似的方法合成3a, 3c～3f，产率60%～91%。

(2) 4的合成(4b为例)

方法一： 氩气保护下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3170 mg(0.648 mmol), DDQ 149 mg(0.648 mmol)和无水二氯甲烷5.0 mL，搅拌3 min；加入3b86 mg(0.432 mmol)，于室温反应24 h。转入分液漏斗中，用5%NaOH溶液(20 mL)洗涤，分出有机相，水层用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(2 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)分离得无色油状液体4b，产率65%。

方法二： 氩气保护下，依次向烘干的Schlenk瓶中加入PPh3157 mg(0.599 mmol), DDQ 0.137 g(0.6 mmol)和甲苯5.0 mL，搅拌3 min；加入3b80 mg(0.4 mmol)，回流反应5 h。后处理同方法一制得4b，产率90%。

用方法一合成4a和4e;用方法二合成4c, 4d和4f。

2-(2,2,3,3-四甲基环丙基)噁唑啉(4a)： 无色液体，产率91%；1H NMRδ: 4.15(t,J=9.4 Hz, 2H), 3.83(t,J=9.4 Hz, 2H), 1.20(s, 6H), 1.18(s, 6H), 1.13(s, 1H);13C NMRδ: 167.3, 66.0, 54.5, 31.4(2C), 27.0, 23.5(2C), 17.7(2C)； IRν: 2 919, 1 669, 1 199, 1 125, 1 038, 951, 903, 751, 595, 501 cm-1； LR-MSm/z:167(M+， 2), 154(8), 152(100), 137(6), 126(30), 110(12), 83(45), 81(17), 55(14), 41(14)。

2 结果与讨论

前期的实验表明，以DDQ/PPh3为羟基活化剂，于室温反应24 h,可将3a转化成4a，产率91%。但位阻稍大的3b反应28 h，4b的产率仅65%；改用甲苯为溶剂并在回流温度下反应5 h，产率提高至90%。为此，在甲苯中回流反应合成了4c,4d和4f。

参考DEAD/PPh3,碳二亚胺活化促进N-β-羟基酰胺转化为噁唑啉的反应机理及醇羟基相连的碳原子的构型翻转的事实，我们推测在DDQ/PPh3的活化-脱水过程中，N-β-羟基酰胺中羟基碳发生SN2反应，其构型发生翻转。这可通过大位阻的4f的耦合常数，4-H与5-H的J=7.9 Hz来证实。对于顺式，反式2,4,5-三苯基噁唑啉，其4-H与5-H的J值分别为10.3 Hz, 7.3 Hz[19]，由此推测4f中，4-H与5-H为反式关系。

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