李 健（综述），徐积兄（审校）

（南昌大学a.研究生院医学部2009级；b.第一附属医院内分泌科，南昌 330006）

糖尿病慢性并发症目前的发生机制尚不十分清楚，其发生和发展过程和多种因素有联系。糖尿病属于多基因疾病与基因表达关系密切，而晚期糖基化终产物受体（RAGE）基因是目前研究较多的基因之一。现将其在糖尿病慢性并发症发生发展过程中的作用作一综述。

1 RAGE的结构及其分布

RAGE最初是从牛肺上皮细胞中提取出来的，属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一个成员。RAGE含403个氨基酸，属单跨膜片段受体，完整的RAGE包括胞外域、跨膜域和胞内域3个部分，胞外域是具有1个V型片段和紧接2个C型片段的免疫球蛋白样结构，其中V型片段为配体结合部位。但是细胞外液中的可溶性RAGE（sRAGE）只有胞外域构成，其功能为抑制RAGE介导的生物学效应。跨膜域包括1个疏水跨膜区和1条短胞质片段。胞内域富含大量电荷，能够和多种细胞内信号分子结合，与RAGE的信号转导有关。RAGE在各种组织和细胞中广泛分布，其中在心脏、肺和骨骼肌中的表达为最大量。在多种类型细胞如血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞、神经元和神经胶质细胞、视网膜莫氏细胞和双极神经节细胞等的表面都有RAGE的表达。RAGE在正常情况下肌体表达很低，但在某些病理条件或应激状态下，如糖尿病、炎症、血管损伤及某些恶性肿瘤时则表达增加，例如在软骨肉瘤中RAGE表达明显增高［1］。

2 RAGE基因及其表达

RAGE基因定位于染色体6p21.3，包含11个外显子和一个长约1.7kb的5＇侧域。该基因启动子区域内包括3个核因子NF－κB样结合位点和2个特异蛋白1（SP1）结合位点。RAGE属于一种多配体受体，其配体主要包括AGEs、Amphoterin、S100蛋白和β2淀粉肽等，这些配体通过和RAGE结合对RAGE基因的表达产生不同的影响［2］，其中晚期糖基化终产物（AGEs）是较为重要因素。AGEs与RAGE结合后，其功能表现为：1）通过对下游的信号通路的激活，发挥AGEs对机体的调节作用；2）使细胞内活性氧自由基产生增加，激活多效转录因子NF－κB，后者通过和RAGE基因启动子上的2个NF－κB样结合位点作用，最终提高RAGE基因的表达。

3 RAGE基因表达与糖尿病慢性并发症的关系

3.1 与糖尿病大血管病变的关系

糖尿病大血管病变主要包括冠心病、脑血管病、肢体动脉硬化等，大、中动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是其发生的主要原因。内皮功能紊乱是AS形成的起始环节。RAGE结合AGEs引起内皮细胞损伤的途径有：1）和细胞外基质蛋白形成交联形式；2）造成一种炎症和黏附分子产生增多的内部环境。相关研究发现，C反应蛋白可诱导血管内皮细胞在mRNA及蛋白水平表达RAGE增多并引起单核细胞趋化蛋白－1的过多产生，在AS形成的过程中起关键作用［3］，RAGE结合AGEs后还可引起血管平滑肌细胞趋化迁移和细胞增殖增加，促进AS形成［4］。动物实验已经证实，RAGE与AGEs结合通过改变细胞信号，诱发炎症因子释放和氧化应激等引起血管损害而在慢性高血压病及糖尿病AS的发生、发展过程中发挥了重要作用［5］。

3.2 与糖尿病微血管病变的关系

糖尿病微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织等部位。

3.2.1 肾小球硬化是糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）重要原因

肾小球固有细胞膜上的RAGE和AGEs作用，可活化细胞内信号产生细胞外基质，然后合成分泌促纤维化因子、炎性因子等参与肾小球硬化。肾小球足细胞作为滤过的重要屏障，其结构和数量的改变在DN的进展中起重要作用。RAGE和AGEs结合引起活性氧的产生，进而对足细胞形成损害导致足细胞凋亡、坏死、脱落，是DN形成过程中足细胞数量和密度减少的重要原因［6］。有学者等［7］研究发现，RAGE和AGEs结合可诱导糖尿病大鼠足细胞中单核细胞趋化因子1的产生，并引起巨噬细胞的浸润数量增多，加速肾小球损伤，促进肾小球硬化发生。K.M.Myint等［8］发现，缺乏RAGE表达的转基因糖尿病小鼠的糖尿病肾脏病变比表达RAGE的小鼠明显减弱。因此也表明，RAGE与糖尿病肾病的发生发展呈正相关。而冯敏等［9］研究发现，阻断RAGE可抑制AGEs诱导的人肾小球系膜细胞中结缔组织生长因子（CTGF）、纤维连接蛋白（FN）基因表达增高，可能有助于防止或延缓糖尿病肾脏病变纤维化的进展。

3.2.2 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变的病因和发病机制目前尚未明确，可能涉及多种因素。动物实验发现，糖尿病大鼠模型的视网膜中RAGE和AGEs结合，可诱导氧化应激产生，激活NF－kB，刺激多种黏附分子基因过度表达，例如 E－选择素、P－选择素、VICAM－1和VCAM－1等［10］。氧化应激还可以诱导血管生长因子VEGF过度表达，促进视网膜中新生血管形成，引起增生性糖尿病视网膜病变发生［11］。许世清等［12］研究发现，在糖尿病大鼠模型中，AGEs可能通过上调RAGE的表达诱导大鼠视网膜微血管内皮细胞以时间依赖方式逐步凋亡，进而引起糖尿病视网膜病变发生。可溶性RAGE（sRAGE）是目前已知的RAGE阻断剂，Y.Kaji等［13］研究也发现，用sRAGE治疗含RAGE转基因的糖尿病小鼠，可以通过阻断RAGE和AGE的结合，减少血－视网膜屏障的破坏，达到改善糖尿病小鼠视网膜病变程度。这个实验间接说明RAGE在糖尿病视网膜病变的发病机制中发挥着重要作用。

3.2.3 糖尿病性心肌病

动物实验［14］发现在链脲霉素诱导糖尿病大鼠心肌中RAGE和AGEs结合引起氧化应激反应并通过激活核转录因子NF－κB途径，最终使糖尿病大鼠左心室肌球蛋白重链基因表达由α表型向β表型转化。而肌球蛋白重链基因α表型只在心肌中表达，因此其水平的下降可导致心肌收缩能力下降，是糖尿病患者心肌病主要原因之一。有研究发现，抗氧化剂脱氢表雄酮可以抑制RAGE和AGEs结合进而阻断肌球蛋白重链α表型向β表型转化，改善糖尿病性心肌病［14］。

3.3 与糖尿病神经病变的关系

神经细胞受损及其血管功能障碍是糖尿病神经病变的主要病因。而神经细胞及组织中的RAGE和AGEs结合，诱导产生的氧化应激与细胞受损及其血管功能障碍均有密切联系。RAGE和AGEs结合，可激活并诱发一系列促炎、促凝血反应，同时产生大量活性氧簇（ROS），后者激活核转录因子NF－κB。而NF－κB的活化，可引起大量促炎细胞因子（IL－6，TNF－α）、生长因子（VEGF，IGF）和黏附分子（VCAM－1，ICAM－1）等的表达和释放［15］，而这些可引起局部的炎症反应和血管内皮细胞损伤，管腔狭窄等会造成神经细胞和组织的缺血、缺氧，进而引起神经细胞损害、凋亡，最终会引起神经纤维脱髓鞘改变。而 B.Angelika等［16］的研究也发现RAGE激活NF－κB途径在糖尿病感觉神经功能障碍中发挥关键作用。

3.4 与糖尿病足病的关系

WHO将糖尿病足定义为与下肢远端神经异常和不同程度的周围血管病变相关的足部感染、溃疡和（或）深层组织破坏。而糖尿病神经病变和外周血管病变是形成糖尿病足病的主要原因［17］。这些病变会导致患者感觉减退、平衡控制减弱及血管腔狭窄等，进而增加患者糖尿病足病发病的概率［18］。近年来研究表明，AGE－RAGE系统可以通过直接损伤神经组织、激活核转录因子NF－κB、参与多元醇途径、促进蛋白激酶C（PKC）活化、诱导氧化应激等多种通路介导神经病变和外周血管病变［19］，在糖尿病足病的发生过程中起着重要的作用。

4 RAGE基因多态性与糖尿病慢性并发症

目前相关研究发现RAGE基因多态性几十种之多，但是国内外关于RAGE基因多态性与糖尿病慢性并发症相关研究的结果有些并不完全一致。国外研究表明：Gly82Ser多态性与印度人群的2型糖尿病视网膜病变有相关性［20］，Zhang H.M.等［21］对中国人群研究表明：Gly82Ser多态性与2型糖尿病视网膜病变有相关性。并且发现由1704G/T和G82S构建的单倍体型中，G－A单倍体型是2型糖尿病患者发生糖尿病视网膜病变的基因标记。但Yoshioka K.等［22］对日本人群研究表明：Gly82Ser多态性与2型糖尿病视网膜病变没有相关性。P.F.Kim等［23］对西方国家人群研究结果表明：RAGE基因－374T/A多态性与1型糖尿病合并临床蛋白尿以及冠心病有关，并且AA基因型的1型DM患者更少发生冠心病。然而谢桂庭等［24］对中国人群研究表明：RAGE基因－374T/A多态性与冠心病无相关性。对于糖尿病肾病，杨斯韬等［25］对昆明地区汉族人群研究表明，RAGE基因1704T等位基因频率在糖尿病肾病中显著增高（P＜0.05）。由此推测RAGE基因1704T等位基因可能是糖尿病肾病发生的危险因素。徐积兄等［26］的研究表明，RAGE基因－429T/C多态性与中国人2型糖尿病肾病的发生与发展相关，RAGE基因启动区－429T/C多态性可能是阻止2型糖尿病肾病进展的因子，C等位基因可能为中国人2型糖尿病临床肾病的保护因素。这些研究提示在不同种族和人群中，RAGE基因多态性和糖尿病慢性并发症之间存在差异。所以为了研究RAGE基因的多态性与糖尿病慢性并发症发生的相关性，一方面需要弄清楚RAGE基因变异对RAGE结构和功能影响的基础，另一方面为了研究的准确性，还应在多种族人群中进行更大样本的研究。

如今，随着糖尿病相关知识的普及，多数糖尿病患者的血糖已能得到较好地控制，糖尿病酮症酸中毒等急性并发症的发病率大幅降低，糖尿病慢性并发症对患者影响越来越大，而RAGE基因的表达在糖尿病多种慢性并发症的发生中均有一定的作用。因此，随着对RAGE基因研究的不断深入，将来对糖尿病慢性并发症的发生机制将更加清楚，也必将能为开发新的治疗糖尿病慢性并发症的药物提供一些新的思路。

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