雷帕霉素协同去甲氧柔红霉素诱导人急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞株凋亡的作用

2011-08-06赵妍敏吴康妮王颖佳吴功强曹伟杰于晓红

浙江大学学报(医学版) 2011年5期

关键词：信号

赵妍敏，吴康妮，王颖佳，吴功强，曹伟杰，于晓红，黄河

(浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心，浙江杭州310003)

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR)信号通路调节异常与白血病等多种肿瘤形成、细胞恶性转化相关。Akt/mTOR在大部分急性髓系白血病细胞中存在组成性活化，mTOR上游蛋白Akt和下游蛋白4E-BP1、S6K均处于持续磷酸化状态。在慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病细胞中也证实了mTOR信号通路的过度激活。mTOR信号转导通路的异常激活不仅参与白血病细胞的增殖、存活、代谢、细胞周期调控和葡萄糖转运等过程，而且可能与白血病对化疗药物的耐药相关。

急性T淋巴细胞白血病(T cell acute lymphoblastic leukemia，T-ALL)是一种恶性程度高、预后差的淋巴系统恶性克隆性疾病。近年来随着大剂量联合化疗方案的应用，T-ALL的预后有了较大改善，但仍有部分T-ALL患者对标准治疗耐药，出现难治或复发。蒽环类药物是治疗T-ALL诱导缓解方案的常用药物，对蒽环类药物信号通路的研究发现，其在引起细胞凋亡的同时，可激活Akt/mTOR和Raf/MEK/ERK等的信号通路，因而容易产生耐药。

联合新型分子靶向治疗能克服化疗耐药、提高疗效，是近年来研究的热点。我们前期研究表明，mTOR抑制剂雷帕霉素(rapamycin，Rapa)在T-ALL细胞中能有效地抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，并呈时间、浓度依赖地抑制细胞生长。基于这些理论，我们拟研究雷帕霉素联用蒽环类代表药物去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)治疗T-ALL的可能性，是否有助于克服T-ALL的耐药及其机制。