龚银香，赵露荣

(长江大学化学与环境工程学院，湖北 荆州 434023)

酰氨基硫脲类化合物是一类重要的有机硫化合物，它们不仅是用途广泛的有机合成中间体，而且具有很多重要的生物活性，如抗病毒、抗菌、抗结核、抗癌、除草、杀虫以及促进植物生长等[1]。杂环化合物是以含有一个或多个杂原子(O、N或S) 的五元或六元环系或稠环系为主的一类化合物，具有很多重要的生物活性。杂环化合物可以拼接如酰氨基硫脲等一些高活性基团，从而使化合物具有比两者更高的活性，因而杂环化合物研究发展迅猛[2]。酰氨基硫脲由酰基硫脲发展而来，1877年第一个酰基硫脲类化合物问世，逐渐引起了人们对酰基硫脲以及酰氨基硫脲及其衍生物极大的兴趣。多年来，酰氨基硫脲及其杂环衍生物研究不断发展，并且在科研、医药、农药等方面得到了广泛的应用。

作者在此对酰氨基硫脲及其杂环衍生物的应用进展和合成方法进行了介绍。

1 酰氨基硫脲及其杂环衍生物的应用进展

1.1 作为中间体

酰氨基硫脲类化合物具有多个活性中心，在脱水剂浓硫酸、冰醋酸、磷酸等酸性条件下关环，即可生成噻二唑衍生物；而在碳酸氢钠等碱性条件下关环，则得到三唑衍生物[3]。其合成路线如图1所示。

图1 噻二唑及三唑衍生物合成路线

Wang等[4]以1，4-二取代酰氨基硫脲为原料，分别以HAc和Hg(Ac)2为环合剂，采用微波辐射法合成了一系列2，5-二取代的1，3，4-噻二唑及1，3，4-噻二唑类化合物。其合成路线如图2所示。

图2 l，3，4-噻二唑类化合物合成路线

1.2 生物活性应用

1.2.1 杀菌活性

拟除虫菊菌酯类化合物是近年来开发的高活性物质，具有很好的杀虫活性；而酰氨基硫脲具有杀虫、调节植物生长等生物活性，金桂玉等[5]将两类活性结构聚集于同一分子中合成了1-芳酰基-4-反式菊酰基氨基硫脲(图3)，也具有一定的杀菌活性。生物活性测试显示：该物质在50 mg·L-1浓度下对小麦灰霉病的抑制率为56.1%，对棉花立枯病菌的抑制率为45.0%。

图3 1-芳酰基-4-反式菊酰基氨基硫脲

时蕾等[6]由4种羧酸制得芳酰基异硫氰酸酯，不经分离直接与苯氧乙酰肼、2，4-二氯苯氧乙酰肼、4-碘苯氧乙酰肼分别进行加成反应，合成了9种新的酰氨基硫脲类化合物(图4)。生物活性测试显示：其中部分化合物分别对大肠杆菌、变形杆菌、枯草杆菌及金黄色葡萄球菌有明显的抑制作用。

图4 芳氧乙酰基氨基硫脲

Dogan等[7]以3-羟基-2-萘甲基酰基肼为原料合成的2-萘酰基氨基硫脲(图5)也具有较好的抗菌活性。

图5 2-萘酰基氨基硫脲

Hazzaa等[8]以辛可芬(2-苯基-4-喹啉甲酸)为起始原料合成的某些辛可芬酰基氨基硫脲(图6)具有抗菌活性。

图6 辛可芬酰基氨基硫脲

1.2.2 抗结核活性

张自义等[9]由异烟酰肼与卤代芳酰基异硫氰酸酯出发，缩合得到几种1-异烟酰肼-4-芳卤酰基氨基硫脲化合物(图7)，经分析该类化合物具有抗结核病菌的作用，且比1-酰基-4-芳基氨基硫脲的抗结核性能更明显，其中以芳基对位为碘取代基时的活性最强。

图7 1-异烟酰肼-4-芳卤酰基氨基硫脲

张自义等[10]以β-吗啉丙酰肼与芳基异硫氰酸酯进行反应，合成了1-(β-吗啉丙酰基)-4-取代氨基硫脲类化合物(图8)。抗结核实验表明，其中部分化合物对H37Rv病毒有明显的抑制作用。

图8 1-(β-吗啉丙酰基)-4-取代氨基硫脲

1.2.3 抗病毒活性

哒嗪酮类杂环化合物具有多种生物活性，在农药、医药领域应用广泛。研究发现，1-芳基-1，4-二氢-6-甲基-4-哒嗪酮-3-酰肼对烟草花叶病毒有很强的抑制作用。邹霞娟等[11]以1-芳基-1，4-二氢-6-甲基-4-哒嗪酮-3-酰肼为原料，将酰氨基硫脲结构引入哒嗪酮环中，合成了21个新型哒嗪酮的酰氨基硫脲类化合物(图9)。生物活性测试表明，部分化合物对烟草花叶病毒具有很强的抑制作用。

图9 哒嗪酮的酰氨基硫脲

1.2.4 抗癌活性

Sosnovesky等发现稳定氮氧自由基的磷酰胺类化合物有抗肿瘤性能，文献曾报道4-取代硫脲-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基衍生物及N-(2，2，5，5-四甲基-3-吡咯啉-1-氧自由基)-N′-(酰胺基)-脲也呈现出抗L7712白血病细胞的作用。张自义等[12]通过2，2，6，6-四甲基-4-异硫氰基哌啶-1-氧自由基与酰肼亲核加成制得新的1-芳酰基-4-[4′-(2，2，6，6-四甲基哌啶)-1-氧]氨基硫脲化合物(图10)，并初步研究了它们的抗癌活性。

图10 1-芳酰基-4-[4′-(2，2，6，6-四甲基哌啶)-1-氧]氨基硫脲

抗癌活性测试表明，上述所有化合物对L7712型白血病细胞均有一定程度的抑制作用，当Ar为MeOC6H4和 NO2C6H4时抗癌活性较其它化合物高出约7倍。

1.2.5 调节植物生长活性

自20世纪50年代开始，人们逐渐发现酰氨基硫脲及其五元杂环衍生物具有促进植物生长的功效。

折冬梅等[13]将哌咯环引入酰氨基硫脲中，得到了一系列调节植物生长活性非常高的化合物。其合成路线如图11所示。

图11 哌咯环引入酰氨基硫脲中的合成路线

生物活性测试表明，此系列化合物均有较好的调节植物生长活性，其中多种化合物的活性都要高于植物生长调节剂缩节安。

程卫华等[14]以5-芳基-2-呋喃甲酰氯与硫氰酸钾反应得到相应的酰异硫氰酸酯，过滤后直接与芳酰基肼加成，合成出了含呋喃环的酰基氨基硫脲(图12)。

图12 含呋喃环的酰基氨基硫脲

生物活性测试表明，浓度为10 mg·L-1时，此化合物对水稻根和黄瓜根的促进率分别为90.88%和43.98%；浓度为1 mg·L-1时，对两者的促进率分别为92.36%和43.98%。

1.2.6 其它活性

酰氨基硫脲类化合物还具有抗惊厥、抗高血压、局部麻醉等生理活性[15]。

2 酰氨基硫脲及其杂环衍生物的合成方法

酰氨基硫脲是由酰基硫脲发展而来，因此其衍生物的合成往往也是基于酰基硫脲的合成思路。

2.1 经典合成法

1934年，Douglass等[16]用硫氰酸铵或硫氰酸钾与酰氯作用获得酰基异硫氰酸酯，后者不分离直接与胺类作用高产率地获得酰基硫脲衍生物。此方法原料易得、操作简单，是酰基硫脲衍生物的经典合成路线。因此，最常见到的酰氨基硫脲合成路线，就是用酰肼代替酰胺与异硫氰酸酯反应得到酰氨基硫脲类化合物[17]。其合成路线如图13所示。

图13 酰氨基硫脲类化合物的经典合成路线

2.2 相转移催化法

最近几年，研究人员发现一种新的合成方法——相转移催化法，具有产率高、反应条件温和、操作简单等诸多优点。文献[18]报道，采用相转移催化法，从苯酚出发可合成一系列1-芳氧乙酰基-4-苯酰氨基硫脲。其合成路线如图14所示。

图14 1-芳氧乙酰基-4-苯酰氨基硫脲的合成线路

2.3 微波辐射法

与传统方法相比，在微波作用下的某些有机反应速度更快、操作更简便、产率和纯度更高，最突出的优势是反应时间大幅缩短[19]。利用微波辐射法可以高效、快捷、简便地合成一系列酰氨基硫脲衍生物[20]。其合成路线如图15所示。

图15 微波辐射法合成路线

2.4 液相合成法

液相合成是利用可溶于某些特定有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或水，而在乙醚等溶剂中强烈沉淀的高分子载体来完成实验的方法。反应完成后，准目标产物与高分子载体以共价键的形式连接。一般来讲，沉淀之后通过简单的过滤就能完成产品的纯化，且合成过程中可以应用常规的分析方法(如1HNMR、13CNMR、IR、TLC等)监测反应过程，直接评价连接在高分子载体上的化合物的结构。液相合成法既具有均相溶液合成的优点，又具有固相合成分离方便的特点，因此，引起了有机化学家的极大兴趣[21，22]。文献[23]报道以PEG-6000为载体，合成了系列酰氨基硫脲类化合物。其合成路线如图16所示。

图16 液相法合成路线

2.5 固态合成法

固态合成酰基硫脲类化合物由于绿色、经济而备受关注，同时还具有高效性、高选择性、易于分离纯化及反应条件温和等诸多优点。最近有关酰氨基硫脲的固态合成的报道也有很多[24]。

文献[25]报道以5-芳基-2-呋喃甲酰氯为起始原料，采用固态合成法在无溶剂条件下合成了酰氨基硫脲系列化合物，产率很高。其合成路线如图17所示。

图17 无溶剂固态合成路线

3 结语

酰氨基硫脲是具有多种生物活性(通常活性较高)、且可连接其它高活性杂环基团的化合物。生物活性测试发现，通过活性基团拼接将大大提高酰氨基硫脲杂环衍生物的生物活性。其合成方法也是多种多样的，但多以存在溶剂的合成路线为主。因此，期待将来的研究寻找到更好的合成路线和方法，以得到活性更高的酰氨基硫脲及其杂环衍生物。

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