马树人

(南京医科大学附属淮安第一医院 心内科，江苏 淮安 223300)

他汀类药物是目前最有效的降胆固醇药物，诸多研究证实他汀类药物可显著减少心血管事件，他汀药物的这种效益并不局限于降脂，而且有抗炎等多重效应，这可能是他汀类药物围手术期心肌保护的机制之一。目前认为他汀类药物强化降脂减少重大心血管事件优于常规降脂［1］。但大剂量他汀类药物应用其副作用也明显增高，如肝损害、肌病等，临床应用中因副作用而出现的撤药率大剂量组明显高于常规剂量组，同时由于个体差异，国人对大剂量他汀的耐受性可能较差。本研究旨在探讨较大剂量阿托伐他汀对择期经皮冠状动脉介入(PCI)术后心肌的保护作用及其安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择

2009年6月至2011年1月我科住院病人中经CT冠状动脉成像确诊冠心病并择期行PCI术患者300例，平均年龄66.70岁。具有下列情况者不予入选:急诊PCI及静脉溶栓;入院前2周内服用过降术脂药物;肝、肾功能不全及有肌病的患者;入院时合并有感染、肿瘤、免疫系统疾病等情况。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及用药方法 入选患者随机给予不同剂量阿托伐他汀(辉瑞公司提供，商品名立普妥)，分为常规剂量组(阿托伐他汀20 mg·d－1)和较大剂量组(阿托伐他汀 40 mg·d－1)，每组 150例。入选患者3～5 d后行PCI，同时按照指南常规使用其他药物进行综合治疗，包括抗血小板、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素转化酶受体拮抗剂(ARB)以及β受体阻滞剂等。术后7 d随访病人，测肝、肾功能指标，超敏C-反应蛋白(hs-CRP)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)，肌钙蛋白I(cTn-I)等。观察指标:患者一般情况:年龄、性别、身高、体重;合并用药情况;实验室检查:肝功能、肾功能;心肌标志物:CKMB、cTn-I;炎症标志物:hs-CRP;他汀药物的不良反应:肌无力、肌痛、消化道反应、过敏。终止标准:服药期间出现肌痛病人不能耐受或肌酸激酶(CK)≥5倍正常高限(ULN)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥3ULN、肌酐(CR)≥221 μmol·L－1等严重副反应。

1.2.2 血标本采集和检测 全部患者清晨空腹取静脉血，采用日本OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪测定肝肾功能、肌酸激酶等指标。检测hs-CRP采用透射免疫比浊法进行定量分析，所用试剂购自德国HUMAN公司，操作步骤严格按操作指南进行。

1.3 统计学处理

采用SPSS 12.0统计学软件进行统计学分析，所有计量数据均使用±s表示，手术前后组内比较采用配对t检验，率的比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 入选患者基本情况

符合研究入选标准病例300例，其中常规剂量组150例，较大剂量组150例。两组基本情况比较见表1、2。

表1 病人的分组及临床资料和基线状况

表2 两组患者用药情况例

2.2 他汀对炎症因子及PCI术后心肌损伤的影响

常规剂量组PCI术后和基线比较hs-CRP、CK-MB、cTn-I水平升高(P＜0.05)，较大剂量组则有所下降，但差异无统计学意义(P＞0.05)。两组PCI术后hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)，CK-MB、cTn-I水平较大剂量组均高于常规剂量组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组服他汀前后hs-CRP、CK-MB、cTn-I水平变化情况

2.3 两组患者PCI术后心血管事件和不良反应发生率比较

两组患者PCI术后严重心血管事件及他汀不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表4 不同剂量他汀对PCI术后心血管事件影响及安全性比较 例

3 讨 论

研究发现，成功的PCI术后，约5% ～30%的患者血浆心肌酶水平升高，提示心肌损伤［3-4］，通常心肌损伤标志物只表现为术后轻微的增高，不伴有临床症状、心电图改变或心功能异常，但心肌损害可能与后期心血管事件增加、远期死亡率增高相关［5-6］。经皮球囊扩张、支架植入等操作诱发血小板激活、聚集致血栓形成均导致炎症反应，PCI术后心肌损伤与炎症状态密切相关［6-7］。这是围手术期心肌损伤的重要病因之一。hs-CRP是反映体内炎症状态的指标并与冠脉病变严重程度相关［7］，血hs-CRP有能提供LDL以外的预测心血管事件的意义，降低hs-CRP可能更为重要［8-10］。他汀类的抗炎作用有助于加速血管的修复，也可能是围手术期心肌保护的机制之一［11］。已有研究证实择期PCI术前的他汀类药物治疗对围手术期的心脏有保护作用［12-13］。但他汀的理想剂量和用药时机尚需进一步研究。本研究发现围术期使用较高剂量他汀，在心肌保护、抗炎作用方面均优于常规剂量组(P ＜0.05)。

诸多研究认为他汀药物导致的肝损害发生率较低。接受低剂量和中等剂量他汀类药物治疗，肝酶ALT或谷氨酸草酰乙酸转移酶升高超过3 ULN发生率在1%以下，但使用高剂量(80 mg·d－1)时发生率则达2% ～3%［14］。本研究发现无论常规剂量组还是较高剂量组，均未观察到不良反应的增加，两组间比较差异无统计学意义，较高剂量组2例患者服用他汀后出现ALT＞3 ULN，并没有发现血清胆红素的升高，因此可以考虑在严密观察下继续用药，且其中1人为慢性乙肝患者，不排除乙肝活动可能。本研究中未观察到明显的肾功能的损害，提示他汀对肾功能的影响较小。较高剂量组1例患者出现肌痛、无力，但无显著肌酸激酶升高。本研究仅观察了短期效果，随着服药时间的延长，其副作用发生的比例可能会进一步增加。

本研究提示择期PCI术前应用较大剂量(40 mg·d－1)的他汀药物在术后1周即可显示出心肌保护作用，并优于常规剂量组，他汀不良反应的发生率较低，与常规剂量组无明显差异，同时需要说明的是，本研究入选样本相对少，观察时间较短，因此他汀类药物在PCI术前最佳给药时间、最佳负荷剂量和最佳疗程尚需对中国人群进行多中心、大样本、长时间的随机前瞻对照研究。

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