张田勘

对自己身体的“基因密码”，你感兴趣吗？在人类基因组计划基本完成之后，基因研究的方向开始转到对个人基因组进行研究。有朝一日，个人基因组测序可能成为诊治疾病的常规手段

想要得到一份自己的“全基因组序列”，目前还是一个奢侈的愿望。全世界已有三个人实现了这个愿望，他们是：美国著名基因科学家克雷格·文特尔，他是人类基因组计划的领导者之一；诺贝尔医学奖获得者詹姆斯·沃森，他是发现DNA双螺旋结构的科学家；此外，还有一位暂未透露姓名的中国人。

最近，一对美国孪生兄妹诺亚·比里和亚历克茜·比里的基因组也被描绘出来，对他们进行基因组测序的目的，是为了诊断一种罕见的疾病。

从个人基因组追踪病因

个人基因组的检测是否有用？回答是肯定的。

首先，个人基因组可以确定一个人来自何方，也会揭示人的进化历程。例如，沃森的个人基因组表明，他的基因中含有黑人的基因，而且其所含黑人基因的数量是欧洲白人平均水平的16倍。据此可以断定，沃森的曾祖父母中可能有非洲人。研究还显示，沃森有9%的基因很可能源自一位亚裔祖先。因而，沃森的个人基因组也反映了一个事实——在人类进化过程中，各个种族和不同肤色的人彼此有过亲密的交融。

其次，个人基因组对于预防疾病和保健也有重要作用。例如，文特尔的基因组显示，他患心脏病的几率高于一般人，因此他应该选择高纤维、低脂肪的饮食。

诺亚和亚历克茜的故事则显示了个人基因组的另一个重大作用——治病救人，因为这对孪生兄妹的基因组为治疗他们的疾病提供了线索和方法。

两年前，这对双胞胎中的妹妹、13岁的亚历克茜患了一种症状为咳嗽和呼吸困难的疾病。她的父母非常担心，甚至害怕她会因此病而猝死。亚历克茜的剧烈咳嗽和呕吐常常持续很长时间，每天不得不靠注射肾上腺素来维持呼吸。而医生也不能确定她得的究竟是什么病。

实际上，除了新出现的呼吸系统问题，亚历克茜一直患有一种严重的疾病，而且是和自己的孪生哥哥同时患病——在他们5岁时就被诊断出一种遗传病，称为“多巴反应性肌张力障碍（简称为DRD）”。DRD是一种运动障碍性疾病，呈常染色体显性或隐性遗传。

在亚历克茜出现严重的咳嗽和呼吸困难时，家人和医生并没有把她的这些症状与DRD联系起来，因为它们似乎毫不相关。但是，由于父母都从事生物医学信息和基因测序工作，因而他们怀疑亚历克茜的病与遗传有关。父亲乔是加利福尼亚州一家生命技术公司的信息主管，与休斯敦贝勒医学院人类基因组测序中心有合作关系。于是，乔和妻子雷塔想到请该中心为兄妹俩进行个人基因组测序。

贝勒医学院人类基因组测序中心主任理查德·吉布斯等人进行测序后，把这对孪生兄妹的全基因组与其父母的基因组进行了对比，发现有三个基因可能与致病有关，并最终确认致病基因正是他们携带的一种叫做“墨蝶呤还原酶（SPR）”的突变基因。这一结果不仅弄清了诱发“多巴反应性肌张力障碍”的原因，也彻底解释了亚历克茜和诺亚两人多年来先后出现的各种症状。

从误诊到确诊

早在亚历克茜和诺亚出生后不久，比里夫妇就感觉孩子的身体有异常。比如，他俩都会产生腹绞痛，而且一天要呕吐好几次。在他们两岁时，情况变得更糟糕，并被诊断为“脑性瘫痪”——后来证明这是一次误诊。由于投入很多的精力和时间进行治疗，二人的病情似乎得到了控制。然而，在5岁半的时候，这对双胞胎的病情再度恶化。亚历克茜的眼球开始上翻，手无法正常下垂；诺亚则不断地呕吐。兄妹二人甚至无法像正常人一样走路和说话。

为了彻底治愈孩子的病，母亲雷塔在网上查阅了大量的信息，她发现，孩子的症状与一种叫做“Segawa病”的疾病非常符合，这种罕见的疾病又叫做“多巴反应性肌张力失常”，此外它还有“遗传性进行性肌张力失常”“少年遗传性肌张力失常-帕金森症”等名称。

2001年，雷塔找到密歇根大学神经学教授约翰·芬克（John Fink），在那里，兄妹俩最终被确诊为“多巴反应性肌张力障碍”。随着用小剂量左旋多巴进行对症治疗，一年后，兄妹俩的病情缓解了许多。

然而，2009年，亚历克茜出现呼吸因难的症状，并变得越来越严重，护理人员曾两次来到家里进行监护。此时，母亲雷塔再次寻找治疗方法。最后，通过个人全基因组测序，终于找到了致病的基因。

随后，除了在加州圣地亚哥市雷迪儿童医院进行治疗外，承担基因组测序的贝勒医学院的医生还建议增加补充小剂量五羟色胺的药物。在用新方法治疗后一个月，亚历克茜的呼吸功能得到了很大改善，不仅能自主呼吸，而且能参加田径和球类运动了。而诺亚的症状也缓解了不少，他的书写能力得到了改善，也能够在学校集中精力学习了。对此，雷塔万分高兴，认为正是基因组测序挽救了她的一双儿女。

从罕见病到常见病

通过个人基因组检测而获得对亚历克茜和诺亚的有效治疗方法，这是基因检测技术应用于临床的一个突破。类似“多巴反应性肌张力障碍”这样的遗传病是一种罕见的疾病，那么，个人基因组检测是否可以应用到一些更为常见的疾病上呢？例如广泛危及人类健康的癌症和心血管病是否可以通过查找发病基因来得以根治呢？

实际上，个人基因组检测已经用于指导癌症和心血管病的治疗，但是由于癌症和心脑血管病都是“多基因致病”，因而个人基因组检测的优势还难以发挥出来。因为筛查多种致病基因是一件更为复杂的工作，目前的进展还比较缓慢。这也意味着，目前个人基因组检测最适用于那些“单基因致病”的疾病，如反应性肌张力障碍、囊性纤维化，镰状细胞病等。这些罕见的遗传病一般都可以查找到明确的单个致病基因。

个人基因组检测虽然是诊断疾病的好方法，但是在能够广泛应用前还需要降低费用。现在，测定一个人的基因组需要花费10000美元，这对于很多人来说都是无法负担的。如果能降低费用，让更多的人使用得起，那么，在未来三四年内，90%的单基因缺陷导致的疾病都可以得到准确诊断，并找到适宜的治疗方法。

另一种方法显得更为可行，这种被称为“外显子检测”的技术，可能比全基因组测序更实用。

外显子是基因组中的极小部分，仅占整个基因组的1%左右，但是外显子区域包含了合成蛋白质所需要的信息，涵盖了与个体基因表型相关的大部分功能性变异，这使得研究人员能够对发现的变异基因进行分析。采用外显子组测序，会比全基因组测序更经济和高效——投入相对较低的费用即能得到基因编码区的深度数据，也容易找到致病易感基因。

2009年9月，美国华盛顿大学的杰·申杜雷（Jay Shendure）等人对四名“弗-谢二氏综合征”患者的外显子组进行了测序，找到了致病基因。他们还将这种方法应用在“米勒综合征”上，也发现了患者的致病基因二氢乳酸脱氢酶（DHODH）基因。由于外显子测序比个人全基因组测序更省时省力，美国《科学》杂志将其评为2010年十大科学突破之一。

现在，外显子测序可用于查找脑癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、心脏病、糖尿病、肥胖症、自闭症以及其他遗传性疾病的致病基因或易感基因。有朝一日，如果外显子组测序和全基因组测序的费用能降到1000美元以下，那么，这两种测序方式都可能成为诊治疾病的常规手段。