狄 杰，周海燕

(1新汶矿业集团莱芜中心医院，山东莱芜271103;2山东省肿瘤医院)

肺癌一线治疗中或治疗后疾病进展者，目前推荐的标准二线治疗主要是单药多西紫杉醇、培美曲赛和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKIs)。培美曲塞是一种多靶点抗叶酸制剂，近年来在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了较好的疗效［1］。我们对国产培美曲塞(普来乐)与多西紫杉醇(艾素)治疗腺癌和大细胞癌患者疗效及毒副作用进行比较，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008年5月～2010年8月我院收治的肺腺癌或大细胞癌患者55例。入选标准:经组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC(ⅢB、Ⅳ期);病理类型为腺癌或大细胞癌;ECOG评分0～2分;年龄＞18岁且 ＜75岁;白细胞 ＞4.0×109/L，中性粒细胞≥1.5 ×109/L，血小板≥100 ×109/L;心、肺、肝和肾功能正常;影像学检查至少有1个可测量病灶;之前接受过一线含铂药物治疗(紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨)，至少2个周期，且疾病进展;签署知情同意书。随机分为两组:培美曲赛组28例，腺癌26例，大细胞癌2例;男19例，女9例;年龄28～73岁，中位年龄59.0岁;有吸烟史者18例;转移情况:肝转移8例，骨转移6例，肺转移12例，肾上腺转移3例。多西紫杉醇组27例，腺癌26例，大细胞癌1例;男20例，女8例;年龄30～75岁，中位年龄57.0岁;有吸烟史者20例;转移情况:肝转移7例，骨转移8例，肺转移11例，肾上腺转移5例。两组病例性别、年龄、吸烟史、转移情况等无差异，具有可比性。

1.2 治疗方法 培美曲赛组:国产培美曲赛(江苏豪森公司，)500 mg/m2，第1 天，静滴 ＞10min，21 d为1周期。预处理:叶酸400 μg，口服，化疗前1周开始，直至治疗结束;维生素 B12，1 000 μg，肌肉注射，化疗前1周开始，每3周期重复1次，直至治疗结束;地塞米松4 mg，2次/d，治疗前1 d、当天及后1 d口服。多西紫杉醇组:多西紫杉醇75 mg/m2，第1天，静滴2 h，21 d为1周期。预处理:地塞米松8 mg，2次/d，治疗前1 d、当天及后1 d口服。入选患者至少接受2个周期化疗，最多接受6个周期化疗。所有患者每周期治疗前常规查血、尿及大便常规，肝肾功能、心电图;每2个周期复查肿瘤标志物和胸腹部强化CT、颅脑MRI，评价临床疗效和毒副作用。

1.3 观察指标 近期疗效:依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、疾病进展(PD);以CR+PR计算客观有效率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒副反应参照WHO化疗药物急性和亚急性分度标准进行评估，分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。率的比较采用 Pearson χ2检验，以 P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 临床疗效 培美曲赛组28例，其中CR 0例，PR 8例，SD 10例，PD 10例，ORR 28.6%，DCR 64.3%。多西紫杉醇组27例，其中 CR 0例，PR 2例，SD 8 例，PD 17 例，ORR 7.4%，DCR 37.0%。培美曲塞组ORR和DCR均高于多西紫杉醇组(P均＜0.05)。

2.2 毒副反应 中性粒细胞减少:培美曲赛组Ⅰ～Ⅱ度6例、Ⅲ～Ⅳ度1例，多西紫杉醇组分别为13例和3例，P＜0.05;血小板减少:培美曲赛组Ⅰ～Ⅱ度2例、多西紫杉醇组5例，P＞0.05;恶心、呕吐等消化道反应两组分别为9、14例，P＞0.05;心电图ST-T改变分别为1、7例，P＜0.05;培美曲赛组水肿0例、皮疹1例，多西紫杉醇组分别为2、1例，P均 ＞0.05;脱发分别为0、9 例，P ＜0.05。

3 讨论

目前认为，对一线化疗中或治疗后疾病进展的NSCLC，如患者一般体力状态较好，ECOG评分1～2分，对其进行二线治疗可改善患者生活质量，延长生存期。单药培美曲塞和多西紫杉醇二线治疗均可以显著延长患者无进展生存期，美国国立综合癌症网络(NCCN)及中国肺癌专家共识均推荐单药培美曲塞、多西紫杉醇化疗用于NSCLC的二线治疗。

培美曲塞是一种新型多靶点叶酸拮抗剂，能高效抑制叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，破坏细胞复制所需的叶酸依赖性正常代谢过程，抑制了细胞的复制，从而发挥抑制肿瘤生长的作用。在腺癌患者，初期结果显示培美曲塞能延长患者总生存期［2］。国外资料表明，培美曲塞一线治疗对肺腺癌有效率更高［3］。因此，我们主要选择肺腺癌患者，观察培美曲塞与多西紫杉醇单药在二线治疗中的疗效和安全性。有研究报道，培美曲塞单药二线治疗肺非鳞癌的ORR达20% ～40%，DCR达70%以上，培美曲塞治疗组患者无进展生存率和总生存率也均显著优于多西紫杉醇组［4，5］。我们研究结果显示，培美曲塞组ORR达28.6%，DCR达64.3%，均显著高于多西紫杉醇组，与上述结果一致。

二线化疗的主要目标之一是改善生活质量，延长疾病进展时间，同时不增加治疗相关毒性。本研究结果显示，培美曲赛组中性粒细胞减少、心电图改变、脱发发生率低于多西紫杉醇组，其他毒副反应无差异。多项研究报道［6～8］，培美曲塞不良反应主要为消化道反应和中性粒细胞降低，经叶酸和维生素B12处理后明显减少，且多较轻微，Ⅰ～Ⅱ度多见，我们研究结果与之相符。多西紫杉醇则主要表现在中性粒细胞降低、消化道反应、脱发及水肿。

综上所述，培美曲塞单药治疗一线治疗失败的肺非鳞癌患者临床疗效优于多西紫杉醇，且毒副反应轻，患者的耐受性良好，可成为二线治疗的标准选择之一。

［1］Casey EM，Harb W，Bradford D，et al.Randomized，double-blinded，multicenter，phaseⅡ study of pemetrexed，carboplatin，and bevacizumab with enzastaurin or placebo in chemonaive patients with stageⅢB/Ⅳ non-small cell lung cancer:Hoosier Oncology Group LUN06-116 ［J］.J Thorac Oncol，2010，5(11):1815-1820.

［2］Cohen MH，Cortazar P，Justice R，et al.Approval summary:pemetrexed maintenance therapy of advanced/metastatic nonsquamous，non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.2010，15(12):1352-1358.

［3］Langer CJ，Besse B，Gualberto A，et al.The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(36):5311-5520.

［4］Scagliotti G，Hanna N，Fossella F，et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology:a review of two Phase III studies［J］.Oncologist，2009，14(3):253-263.

［5］Scagliotti G，Brodowicz T，Shepherd FA，et al.Treatment-by-histology interaction analyses in three phaseⅢtrials show superiority of pemetrexed in nonsquamous non-small cell lung cancer［J］.J Thorac Oncol，2011，6(1):64-70.

［6］Greenhalgh J，McLeod C，Bagust A，et al.Pemetrexed for the maintenance treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer［J］.Health Technol Assess，2010，14(Suppl.2):33-39.

［7］Hainsworth JD，Cebotaru CL，Kanarev V，et al.A phase II，openlabel，randomized study to assess the efficacy and safety of AZD6244(ARRY-142886)versus pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens［J］.J Thorac Oncol，2010，5(10):1630-1636.

［8］Felip E，Rosell R.Pemetrexed as second-line therapy for advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Ther Clin Risk Manag，2008，4(3):579-585.