刘士敬

干扰素α的应用及评价

我国已批准普通干扰素α(2α、2b和1b)和聚乙二醇化干扰素α(2α和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，乙型肝炎病毒e抗原血清转换率、乙型肝炎病毒表面抗原清除率、肝硬化发生率、原发性肝癌发生率均优于未经干扰素治疗者。有关乙型肝炎病毒e抗原阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%， 但持久应答率仅为10%～47% (平均24%)。 有研究认为，普通IFN-α疗程至少1年才能获得较好的疗效。

国际多中心随机对照临床试验显示，乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素α-2α(PegIFN-α 2α)治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率为32%；停药随访48周时乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率可达43%。国外研究显示，对于乙型肝炎病毒e抗原阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素α-2b(PegIFN-α2b)也可取得类似的乙型肝炎病毒DNA抑制、乙型肝炎病毒e抗原血清学转换、乙型肝炎病毒表面抗原消失率。

对乙型肝炎病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-α2α治疗48周，停药后随访24周时乙型肝炎病毒 DNA＜2×104拷贝/ml(相当于2 000 IU/ml)的患者为43%，停药后随访48周时为42%；乙型肝炎病毒表面抗原消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。

干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效：①治疗前丙氨酸氨基转移酶水平较高；②乙型肝炎病毒 DNA＜2×108 拷贝/ml(4×107 IU/ml)；③女性；④病程短；⑤非母婴传播；⑥肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无丙型肝炎、丁型肝炎或艾滋病合并感染；⑨乙型肝炎病毒基因A型；⑩治疗12或24周时，血清乙型肝炎病毒DNA不能检出。 其中治疗前丙氨酸氨基转移酶、乙型肝炎病毒 DNA水平和乙型肝炎病毒基因型，是预测疗效的重要因素。

有研究表明，在PEG IFN-α2α 治疗过程中，定量检测乙型肝炎病毒表面抗原水平或乙型肝炎病毒e抗原水平对治疗应答有较好预测作用。

干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：①生化学指标，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、白蛋白及肾功能；②血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；③病毒学标志，包括乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗原、抗-HBe和乙型肝炎病毒 DNA的基线状态或水平；④对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；⑤排除自身免疫性疾病；⑥尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。

治疗过程中应检查：①开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；②生化学指标，包括丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等，治疗开始后1次/月，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；③病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒e抗原、抗-HBe和乙型肝炎病毒 DNA；④其他：每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；⑤应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

干扰素的不良反应及其处理

流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。

一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板＜50×109/L，应降低IFN-α剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板＜30×109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。

精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN-α，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。

干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数＜1.0×109/L和(或)血小板计数＜50×109/L，总胆红素＞51 mmol/L(特别是以间接胆红素为主者。)

核苷(酸)类似物的应用及评价

目前已应用于临床的抗乙型肝炎病毒核苷(酸)类似物药物有5种，我国已上市4种。

拉米夫定(LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明，口服100 mg拉米夫定1次/日，可明显抑制乙型肝炎病毒 DNA水平；乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%；治疗前丙氨酸氨基转移酶水平较高者，其乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。

拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。

阿德福韦酯 (ADV)国内外随机双盲临床试验表明，乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制乙型肝炎病毒 DNA复制、 促进丙氨酸氨基转移酶复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。

对乙型肝炎病毒e抗原阳性患者治疗1、2、3年时，乙型肝炎病毒 DNA＜1 000 拷贝/ml者分别为28%、45%和56%，乙型肝炎病毒e抗原血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。

对乙型肝炎病毒e抗原阴性患者治疗5年，乙型肝炎病毒 DNA＜1 000 拷贝/ml者为67%，丙氨酸氨基转移酶复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%，病毒学耐药发生率为20%，临床耐药发生率为11%，轻度肌酐升高者为3%。

阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制乙型肝炎病毒 DNA、促进丙氨酸氨基转移酶复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。

恩替卡韦 (ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明，对于乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时乙型肝炎病毒 DNA下降至300拷贝/ml以下者为67%，丙氨酸氨基转移酶复常者为68%，有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组乙型肝炎病毒e抗原血清转换率相似(21%和18%)。对于乙型肝炎病毒e抗原阴性患者，恩替卡韦治疗48周时乙型肝炎病毒 DNA下降至PCR检测水平以下者为90%，丙氨酸氨基转移酶复常率为78%，肝组织学改善率为70%。

长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的的持乙型肝炎病毒DNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%～3.3%。研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦1.0 mg/日亦能抑制乙型肝炎病毒 DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。

替比夫定(LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明， 乙型肝炎病毒e抗原阳性患者治疗52周时，替比夫定组乙型肝炎病毒 DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%，丙氨酸氨基转移酶复常率为77.2%，耐药发生率为5.0%，肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 乙型肝炎病毒e抗原血清转换率(22.5%)与后者相似；乙型肝炎病毒e抗原阴性患者治疗52周时，其乙型肝炎病毒 DNA抑制、丙氨酸氨基转移酶复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效(除乙型肝炎病毒e抗原消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。

我国的多中心临床试验也表明，其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。

国内外临床研究提示，基线乙型肝炎病毒 DNA＜109拷贝/ml 及丙氨酸氨基转移酶2 ULN的乙型肝炎病毒e抗原阳性患者，或乙型肝炎病毒 DNA＜107拷贝/ml 的乙型肝炎病毒e抗原阴性患者，经替比夫定治疗24周时如达到乙型肝炎病毒DNA＜300拷贝/ml，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。

替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3～4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。

替诺福韦酯(TDF)TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为300 mg/日。本药在我国尚未被批准上市。

在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗乙型肝炎病毒e抗原阳性患者 乙型肝炎病毒DNA＜400 拷贝/ml者分别为76%和13%，丙氨酸氨基转移酶复常率分别为68%和54%；对乙型肝炎病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎48周时乙型肝炎病毒DNA＜400 拷贝/ml者分别为93%和63%；该研究显示抑制乙型肝炎病毒的作用优于ADV，未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时，72%的乙型肝炎病毒e抗原阳性患者和87% 乙型肝炎病毒e抗原阴性患者血清乙型肝炎病毒DNA＜400 拷贝/ml，亦未发现耐药变异。