林晓萍， 李 雯， 沈华浩

(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，浙江杭州310009)

细胞毒物、致癌物以及亲电子试剂在外界环境中无处不在，这些物质及其代谢产物直接或间接干扰DNA、蛋白质和脂质等生物大分子的生理功能，参与各种疾病包括肿瘤、老化、哮喘、急性肺损伤、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和自身免疫病等疾病的病理生理过程，时刻威胁人类健康。为了对抗各种外来物质的攻击，细胞在进化过程中逐渐获得了对抗这些毒性物质的防御能力。其中一个对抗氧化应激最重要的细胞防御机制是由核因子E2相关因子2(nuclear factor－E2－related factor 2，Nrf2)所介导的，Nrf2通过与胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白－1(Kelch－like epichlorohydrin－associated protein 1，Keap1)以及抗氧化反应元件(antioxidant response element，ARE)相互作用，启动下游编码抗氧化蛋白和II相解毒酶的基因表达，发挥细胞保护作用。

1 Nrf2、Keap1基本结构

1.1 Nrf2的基本结构 Nrf2是CNC(cap'n'collar)转录因子家族成员中活力最强的转录调节因子，主要表达于如肝脏、肾脏等代谢和解毒组织中，以及其它持续暴露在环境中的组织如皮肤、肺、消化道等，普遍表达于各种细胞［1］。

人类Nrf2与鸡、鼠Nrf2具有同源性，均含有6个高度保守的环氧氯丙烷(epichlorohydrin，ECH)相关蛋白同源结构域(Nrf2－ECH homology，Neh)［1－3］。分别如下:(1)Neh1 区:含 1 个 CNC 类型的碱性亮氨酸拉链结构(basic leucine zipper，bZ-ip)，必须与其它转录因子形成异二聚体后才能识别并结合ARE，启动目标基因转录。此外，该区还含有功能性核定位信号(nuclear localization signal，NLS)和富含亮氨酸的核输出信号(nuclear export signal，NES)，参与调控Nrf2的核转位和降解;(2)Neh2区:与胞浆蛋白Keap1的Kelch区相结合;(3)Neh3:是活化转录所必需的，通过招募共……