胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽治疗2型糖尿病的机制与临床评价

2011-02-12彭霄霞徐康康南京医科大学附属南京儿童医院南京市210008

中国药房 2011年22期

彭霄霞，徐康康（南京医科大学附属南京儿童医院，南京市 210008）

胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）是一种肠促胰岛素，主要由分布于空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌。GLP-1通过胃肠-胰岛轴调节餐后胰岛素及胰高血糖素的分泌，在正常人中这种调节作用可占餐后胰岛素分泌的60%以上[1]。GLP-1对胰岛素分泌的即时调节机制包括关闭ATP敏感性钾离子（KATP）通道，降低Kv通道活性，改变膜电位，增加B细胞对葡萄糖的敏感性；增加Ca2+由贮池释放；增加胰岛素可释放囊泡数量。同时，GLP-1还可以通过调节胰岛素的转录水平、稳定胰岛素mRNA、增加转录因子PDX-1 mRNA和蛋白质、增加胰岛素mRNA水平，从而对胰岛素分泌产生长时调节作用。此长时调节作用在细胞水平表现为刺激B细胞增殖分化、抑制糖脂毒性导致的B细胞凋亡[2]。GLP-1还可作用于胰岛A细胞，通过强烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。GLP-1的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，即当血糖浓度恢复正常时，GLP-1的促胰岛素分泌作用会随之降低，因此外源性给予GLP-1时不会引起低血糖发生。

GLP-1的生理作用使之成为糖尿病治疗的新契机。但天然的GLP-1在体内可被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）迅速降解，静脉注射半衰期不足2 min，极大限制了GLP-1在临床的应用。目前，研究方向趋向于寻找可抵抗DDP-4降解的GLP-1衍生物或类似物。