肖 飞 综述 李长清 审校

颈动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的主要危险因素，不稳定的颈动脉硬化斑块破裂脱落是脑梗死发生的重要机制，在防治脑血管事件中，监测和评价斑块的形态学变化具有重要的临床价值。及早判断斑块的性质有助于预防和降低急性脑血管疾病的发生率和致死率。超声检查因其具有无创、简便易行和可重复等优点而成为诊断颈动脉斑块的首选影像学方法。本文对目前主要超声研究方法及内容做一综述。

1 超声测量技术

1.1 彩色多普勒超声 彩色多普勒超声基于二维超声成像，可测量颈动脉内中膜厚度，观察斑块形成的位置、大小、内部回声斑块表面有无溃疡，有无纤维帽以及钙化形成，显示管腔内血流充盈情况及斑块内部、表面血流情况，以此判定其稳定性。在此基础上建立的增强能量型多普勒技术有效改善了传统彩色多普勒超声显示存在的彩色外溢效应及敏感性不高的问题。

1.2 三维血管超声 三维血管超声通过重建血管的三维图像，可直观地显示血管内外膜轮廓在空间上的连续性变化，能够更好地理解血管壁的病理解剖及提供血管壁动态特性的分析参数，并且能显示血管主干与分支的连续形态和结构，便于较全面地对血管狭窄、动脉瘤、血栓及粥样硬化斑块等病变进行观察和测量[1]。

1.3 血管内超声 血管内超声能提供管腔、管壁横截面图像，分辨斑块的大小、组成成分及分布情况，在斑块稳定性的诊断上具有很大的优势。在此基础上建立的超声重建和超声弹性图是近年来的研究热点。血管内超声重建是利用IVUS能够实时地呈现血管横断面图像的特点，使超声探头在血管腔内轴向移动，扫描出连续的血管断面图像，从而重建出一段血管的三维形态。这样获得的血管腔及管壁的立体信息能更好地反映血管的真实形态。血管内超声弹性图指在血管内超声检查时，利用导管收集不同压力作用下血管壁和斑块的射频回波信号，经局部置换建立反映组织受牵拉的横截面弹性图，可以区分不同组织，如钙化、纤维组织及脂质核等，从而判断斑块的性质。虚拟组织学成像血管内超声的基本原理是利用反向散射的超声射频信号，通过功率频谱的处理进行比较分析，重建实时斑块分类的组织图像，对斑块进行更准确的分辨[2，3]。

1.4 血管回声跟踪技术 血管回声跟踪技术是近年应用于临床的超声新技术，其分辨率高达10μm，能够动态跟踪和描记动脉壁的运动轨迹，自动计算和显示血管内径的变化幅度。该技术的优势在于能明确动脉早期的功能变化，能在动脉结构出现异常之前发现动脉硬化。

1.5 灰阶中位数技术 指利用计算机对斑块的回声进行评价，使分析更量化、更客观，不依赖操作者的主观认识。用灰阶中位数技术对斑块的整体灰度进行评价和概括，但不能反映特殊局部成分的存在。近年来，多层灰阶中位数技术从斑块表面到底部以每1mm进行分析，并结合彩色定位，能准确判定斑块的组织成分及不稳定性。

1.6 颈动脉超声造影 超声造影是常规超声检查的有效补充，除具有可以清晰的显示颈动脉血管壁内中膜(尤其是前壁)厚度，发现常规超声易漏诊的斑块，较清晰显示颈动脉远端及深部病变，精确判断颈动脉狭窄程度或闭塞等优势外，超声造影还可以实时追踪并显示斑块内的新生微小血管，根据增强情况对斑块的易损性进行可视化定量评估, 评价斑块是否存在风险[4]。

1.7 靶向微泡造影技术 靶向微泡是依靠微泡表面固有的结构或通过对微泡进行特殊处理，使其能够特定地滞留在组织和器官血管内皮细胞上的特殊靶分子。其作为超声造影剂，具有高特异性、高敏感性、相对无创性、靶向定位和早期定量评价等特殊优势[5]。纳米技术在造影剂制备中应用使造影微泡更小，能穿越血管内皮进入组织间隙，突破了常规造影学池内现象的局限性，使血管外靶组织现象称为可能[6]。目前该技术的研究还主要集中于肿瘤新生血管、血栓、炎症现象等领域。

2 不稳定斑块的超声检测

不稳定斑块是指有血栓形成倾向或由于斑块纤维帽不稳定而引发斑块破裂导致脑卒中发生的斑块。不稳定斑块在病理学上具有纤维帽较薄或易变﹑脂质坏死核心大﹑胶原含量少，平滑肌细胞少，炎症细胞和巨噬细胞浸润较多﹑斑块表面溃疡形成﹑斑块内出血等共同特征[7]。近年来超声对不稳定斑块的研究主要集中在以下方面。

2.1 斑块内部成分的研究 对斑块内部成分的测定，彩色多普勒超声仍然是现在研究、临床应用的主流。以斑块回声的高低区分斑块的稳定性，低回声或伴有少量强回声的混合回声的斑块多为不稳定斑块，强回声斑块多为稳定斑块。易损斑块表现为低回声，出血斑块呈不均匀回声，钙化的斑块后边有声影[8]。彩色多普勒超声技术可以判断斑块的回声程度，但受操作者的视觉、技术等主观因素的影响较大，容易产生误差。血管内超声通过检测斑块处应力值来达到检测斑块性质的目的。高应力值区集中发生在易损斑块的肩部，这个部位常有大脂质池、薄纤维帽和炎症细胞浸入等病理表现存在[9]。脂质斑块的应力值＞纤维斑块，高应力值区域容易发生破裂，其对易损斑块检测的敏感性达88%，特异性达89%，但此种方法对脂质核心的分析欠佳。有学者将斑块的灰阶中位数（gray-scale median，GSM）与组织学成分对应分析，发现钙化成分的GSM值最高，其次为纤维斑块，大的斑块内出血或坏死物质的GSM值最低[10]；有学者发现脑梗死患者颈动脉斑块的稳定性随背向散射积分(IBS值)减低而降低[11]。李梦等[12]通过对50例病例声学密度测定研究，认为不同类型斑块IBS值不同，硬斑为34.32±1.10dB，扁平斑表面为20.12±1.07dB，软斑与扁平斑内部相同为15.93±0.71dB，溃疡斑为 8.41±1.03dB，认为声学密度定量技术可反映粥样硬化斑块不同的组织成分, 支持上述结论。Nagano等[13]对26例颈动脉剥脱术后或颈动脉支架术后患者的研究，也认为IBS值与颈动脉斑块回声具有较好的相关性。张园园等[14]采用管壁及斑块部位与外膜平均声学密度的比值(AIIr)作为定量指标，认为脂质型斑块、纤维型斑块、钙化型斑块之间有差别。但目前以量化的声学密度值作为不同斑块成分的诊断依据研究，多为小样本研究，量化结果的可靠性均不够高，尚需大规模临床研究证实。自然组织谐波成像[15]、对比增强超声[16]方面亦有一定程度的研究，但进展不大，尚不能大规模应用。

2.2 新生血管的研究 斑块内血管新生是指在原有的毛细血管基础上通过血管内皮细胞的增殖与迁移，从先前存在的血管处以芽生或非芽生的形式生成新的毛细血管的过程。血管新生存在于许多病理状态下，动脉硬化便是其中之一[17]。多项临床研究表明动脉粥样硬化易损斑块的形成和发展与斑块内新生血管形成密切相关[18，19]。Shah等[20]对颈动脉内膜剥脱术患者分别行斑块超声造影及病理组织学CD31、CD34免疫组化分析，证实了颈动脉斑块内新生血管形成的造影增强超声成像与手术标本的半定量组织学评分之间具有很好的相关性。Moulton等[21]应用血管生成抑制剂作用于动脉粥样硬化模型小鼠，治疗组的斑块面积较对照组显著缩小，从治疗的角度直接证实了斑块内血管新生是动脉粥样硬化发生及发展的关键因素。颈动脉超声造影能提高不规则管腔(如溃疡和斑块)的检测，能直接、实时地观察到动脉粥样硬化斑块内的新生血管情况,成为近年来的研究热点。熊莉等[22]对有症状及无症状患者颈动脉粥样硬化斑块超声造影后进行时间-强度曲线分析，发现粥样硬化斑块显影后峰值强度与显影前强度差值越大，斑块内新生血管数量越多，稳定性越差，越易发生脑卒中。黄品同等[23]运用超声造影技术观察37例患者49个斑块，分析斑块内的新生血管情况，发现造影剂从管腔内及管壁外周向斑块内成稀疏点状增强，增强斑块以软斑为主，其次为混合斑，强光斑最少。稍后进行的两组研究也认为软斑经造影后增强更明显[24，25]。徐斌等[25]的研究报道尤其是软斑块内膜表面，即纤维帽处，清晰地显示了增强效应，而硬斑块周边均不显影，仅少数表现为斑块内部少许点状回声增强。IVUS对造影前后进行对比成像，通过数据分析得到感兴趣区段的平均增强灌注密度信息，进行分析，可以得到新生血管的信息[26]。

2.3 斑块表面炎症因子的测定 越来越多的证据表明，动脉粥样硬化不仅仅是脂质沉积病，还是一种炎症免疫性疾病，贯穿于动脉硬化发展的整个过程，是动脉硬化发生及发展的中心环节[27]。动脉粥样硬化是一个损伤与抗损伤的慢性炎症过程，粥样斑块的形成是动脉粥样硬化的特征性表现，炎症也是易损斑块的标志之一，易损斑块中常见单核-巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞浸润[28]，这些炎症细胞可直接或间接地作用于斑块中的其他细胞或间质成分，使斑块形态发生改变而易于破裂。近年来对比增强超声成为检测斑块表面炎症因子的热点。有研究报道，以携带血管黏附因子-1（VACM-1）的微泡为造影剂，能够迅速量化在动脉硬化不同时期内发生的血管炎症反应，能根据不同炎症表型而进行早期危险分级[29]。Carolyn等[30]进行的一项研究中，将有活性的嗜中性粒细胞、α5整联蛋白、VACM-1为造影剂，分别注入缺血模型小鼠体内，发现即使在缺血区域血流只有原来20%的情况下，造影分子仍然能很好地检测到，尤以VACM-1时间长久且显影好。据此认为炎症斑块成分不同，对靶向造影分子的应答就不同。由此设想：通过确定易损斑块表面的特异性炎症分子，选择合适的造影剂，那么超声造影就可以轻易地区分出稳定斑块与易损斑块。超声的靶向微泡造影技术是近年来炎症现象的研究热点，但目前此项技术多针对肿瘤领域。随着造影剂制备技术的发展，其是否可用于检测硬化斑块新生血管，需进一步研究。

3 不足与展望

尽管超声成像及其相应新技术有无法取代的优点，但其空间分辨率和对比分辨率仍然有待提高，且超声图像显示的好坏与操作者的熟练程度有很大关系。虽然超声新技术在动脉斑块稳定性的诊断方面已有了长足的发展，但大多数仍处于初级阶段，仍然需要临床及超声工作者不断实践，以期超声可直接而准确地检测斑块稳定性，为临床诊断提供更可靠的依据。

[1]Webber JD, Foster E, Heidenreich P, etal.Three-dimensional transabdominal ultrasound identification of aortic plaque. Am J Card Imaging,1995, 9(4): 245-249.

[2]Knnig A, Klauss V. Virtual histology. Heart, 2007, 93(8):977-982.

[3]于心亚, 乔树宾. 血管内超声的新技术进展. 心血管病学进展, 2009, 30(1): 41-42.

[4]Shalhoub J, Owen DR, Gauthier T, etal. The use of contrast enhanced ultrasound in carotid arterial disease. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2010, 39(4): 381-387.

[5]胡广全, 宾建平. 靶向超声微泡在血栓分子成像及治疗应用的研究进展. 中华超声影像学杂志, 2009, 18(6):545-546.

[6]王志刚. 超声微泡造影剂在疾病诊断与治疗中的研究进展. 中国医学影像技术, 2005, 21(8): 1148-1150.

[7]Loree HM, Kamm RD, Stringfellow RG, etal. Effects of fibrous cap thickness on peak circumferential stress in model atherosclerotic vessels. Cire Res, 1992, 71(4):850-858.

[8]Schminke U, Motsch L, Hilker L, etal. Three-dimensional ultrasound observation of carotid artery plaque ulceration.Stroke, 2000, 31(7): 1651-1655.

[9]Schaar JA, van der Steen AF, Mastik F, etal. Intravascular palpography for vulnerable plaque assessment. J Am Coll Cardiol, 2006, 47(8 Suppl): 86-91.

[10]Sztajzel R, Momjian S, Momjian-Mayor I, etal.Stratifi ed gray-scale median analysis and color mapping of the carotid plaque: correlation with endarterectomy specimen histology of 28 patients. Stroke, 2005, 36(4): 741-745.

[11]杨丽型, 夏稻, 礼广森. 声学密度定量技术对颈动脉斑块致脑梗死的危险性的评价.中国超声医学杂志, 2005,21(2): 100-103.

[12]李梦, 陈阳美. 颈动脉粥样硬化斑块的声学密度定量分析.华西医学,2007, 22(3): 522-524.

[13]Nagano K, Yamagami H, Tsukamoto Y,etal. Quant-itative evaluation of carotid plaque echogenicity by integrated backscatter analysis: correlation with symptomatic history and histologic findings. Cerebrovasc Dis, 2008, 26(6):578-583.

[14]张园园, 张运, 张梅, 等. 声学密度定量技术对周围动脉粥样硬化组织特征的研究. 中华超声影像学杂志, 2003,12(10): 610-612.

[15]张忱, 李殿发. 自然组织谐波成像评价颈动脉硬化斑块.中国医学影像学杂志, 2006, 14 (3): 179-181.

[16]Owen DR, Shalhoub J, Miller S, etal. Infl ammation within carotid atherosclerotic plaque: assessment with late-phase contrast-enhanced US. Radiology, 2010; 255(2): 638-644.

[17]Norrby K. In vivo models of angiogenesis. J Cell Mol Med,2006, 10(3): 588-612.

[18]Juan-Babot JO, Martinez-Gonzalez J, Berrozpe M, etal.Neovascularization in human coronary arteries with lesions of different severity.Rev Esp Cardiol, 2003, 56(10):978-986.

[19]Celletti FL, Waugh JM, Amabile PG, etal. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression. Nat Med, 2001, 7(4): 425-429.

[20]Shah F, Balan P, Weinber M, etal. Contrast enhanced ultrasound imaging of atherosclerotic plaque neovascularization: a new surrogate marker of atheroscleraosis? Vasc Med, 2007,12(4): 291-297.

[21]Moulton KS, Vakili K, Zurakowski D, etal. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci, 2003, 100(8): 4736-4741.

[22]熊莉, 邓又斌, 毕小军, 等. 超声造影评价颈动脉粥样斑块稳定性. 中华超声影像学杂志, 2008, 17(3): 214-216.

[23]黄品同, 田新桥, 孙海燕, 等. 不同类型颈动脉斑块与新生血管关系的超声造影研究. 中华超声影像学杂志, 2008,17(2): 117-119.

[24]Xiong L, Deng YB, Zhu Y, etal. Correlation of carotid plaque neovascularization detected by using contrast-enhanced US with clinical symptoms.Radiology, 2009, 251(2):583-589.

[25]徐斌, 张丹, 刘兴洲, 等. 颈动脉粥样硬化斑块内新生血管超声造影特点的初步临床研究. 中国卒中杂志, 2009,4(7): 558-561.

[26]Carlier S, Kakadiaris IA, Dib N, etal. Vasa vasorum imaging:a new window to the clinical detection of vulnerable atherosclerotic plaques. Curr Atheroscler Rep, 2005,7(2): 164-169.

[27]徐索文, 刘培庆. C-反应蛋白与动脉粥样硬化炎症的关系.中国病理生理杂志, 2009, 25(12): 2487-2490.

[28]Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability and rupture,Am Coil Cardiol, 2003, 41(4): 15S-22S.

[29]Kaufmann BA, Sanders JM, Davis C, etal. Molecular imaging of inflammation in atherosclerosis with targeted ultrasound detection of vascular cell adhesion molecule-1.Circulation, 2007, 116(3): 276-284.

[30]Carolyn Z, Behm MD, Beat A,etal. Molecular imaging of endothelial vascular cell adhesion molecule-1 expression and inflammatory cell recruitment during vasculogenesis and ischemia–mediated arteriogenesis. Circulation, 2008,117(22): 2902-2911.