柳志红

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是由于没有溶解的血栓栓子堵塞近端肺动脉和末梢血管重塑引起的肺动脉压力的升高，以及进行性的右心室衰竭，患者表现为呼吸困难、疲劳和活动耐力下降。每年美国有2500例新增病人。一项前瞻性的研究显示，急性肺栓塞的患者2年内有3.8%的患者发展为栓塞性肺动脉高压。然而，高达40%～63%的CTEPH患者没有急性肺栓塞的病史，因此，没有急性肺栓塞病史并不能排除CTEPH的诊断。

肺栓塞发生后无症状的患者不需要进行CTEPH的筛查。对肺动脉高压的患者，应常规进行CTEPH的评估，首选肺通气/灌注显像，结果正常或低可能性可以有效排除CTEPH。对一侧肺灌注完全缺损者应高度怀疑肿瘤、纵膈纤维化、先天性肺动脉缺如或血管炎。增强计算机断层摄影术(CT)肺血管成像可以发现中心肺动脉内的慢性血栓栓子，支气管动脉侧枝循环增多，肺动脉粗细及分布的改变，肺梗死灶以及马赛克征。而且CT也可以排除明显的肺间质纤维化或肺气肿，这些可使肺灌注显像呈现假阳性。新一代的多排CT扫描有望提供更多的诊断信息，但阴性结果不能排除CTEPH的诊断。目前肺动脉造影仍是评估CTEPH的金标准。对于准备行肺动脉内膜切除术的患者，应进行肺动脉造影检查，以了解更多有关血栓的解剖学结构及范围的信息。肺动脉造影在有经验的中心操作是安全的，即使血流动力学严重受损的患者也不是肺动脉造影的禁忌证。经过右心导管测定右房压、心输出量、混合静脉血氧饱和度可以了解右心衰竭的程度，对评估CTEPH的严重程度，外科手术的风险具有非常重要的意义。本期刊登的朱锋等“间歇热稀释法与间接Fick法测定肺动脉高压患者心排出量的比较”一文探讨了目前临床上常用的这两种方法在低心排出量和正常心排出量患者心排出量结果的相关性和一致性，为临床及科研工作中合理的选择及应用提供了有意义的借鉴。此外，用于评估CTEPH的其他检查技术还包括肺血管镜、核磁共振成像等。

1 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的手术治疗

肺动脉血栓内膜切除术(pulmonary thromboendarterectomy，又称肺动脉内膜切除术pulmonary endarterectomy，PEA)于1957年首次用于治疗CTEPH。此后，经过了50多年的发展，证实PEA能够通过移除肺动脉内的血栓和机化的内膜恢复肺灌注，减轻右心室后负荷，使通气血流比例恢复正常，避免发生继发性的肺小血管病。大部分患者术后血流动力学和活动耐量恢复正常，部分患者可以达到治愈，因此PEA已成为这类患者治疗的首选。美国胸内科医师学会推荐的手术适应证:①纽约心脏协会(NYHA)心功能分级Ⅲ-Ⅳ级;②术前肺血管阻力＞300达因·秒/厘米5;③血栓位于手术可及的肺动脉干、叶动脉、段动脉或亚段动脉;④没有严重的伴随疾病;严重的左心衰竭、明显的阻塞限制性肺病被视为手术禁忌，而高龄、严重右心衰竭尽管增加围术期死亡率，但非绝对PEA的禁忌证。2011年美国AHA科学声明将PEA手术适应证放宽到静息或运动状态下有血液动力学或通气障碍，术前PVR＞300达因·秒/厘米5(通常在800～1400达因·秒/厘米5之间)。声明认为对于PEA经验丰富的中心在评估患者是否能接受PEA手术时PVR、RV功能不全或三尖瓣关闭不全的程度没有上限。而严重的血液动力学或超声心动图异常不能作为“不能手术”的指征。影响CTEPH手术效果的关键因素是微血管病变。80岁以上的老人，肾功能不全，肝功能障碍尽管增加手术的风险，但不是手术的绝对禁忌证。

目前根据血栓的解剖位置和血管壁的病理学改变将CTEPH分为四型，有助于预测PEA手术效果。1型(约25%):主肺动脉或叶动脉内有新鲜血栓。2型(约40%):段动脉近端的肺动脉内膜增厚、纤维化，伴或不伴机化的血栓。3型(约30%):段动脉远端和亚段肺动脉纤维化、内膜增厚，伴或不伴机化的血栓。此型对于外科手术最具挑战性。4型(不足5%):显微镜下可见远端小动脉的血管病变，无可见的血栓栓塞。4型不是典型的CTEPH，尽管可以存在继发的血栓形成，但其本质是小血管的病变(与世界卫生组织分类中Ⅰ类动脉型肺动脉高压难以鉴别)，预后最差，不建议手术治疗。一项大样本的回顾性资料显示，术后肺动脉高压和三尖瓣反流的改善程度取决于病变的类型和栓子的位置。3、4型的患者较1、2型术后残余的三尖瓣反流更常见，具有更高的残余肺动脉压力和更高的肺血管阻力，围手术期死亡率更高，需要更长时间的正性肌力药物的支持，住院时间更长。关于手术操作步骤可参见Keogh等发表的文章。

大多数接受PEA的患者，手术效果非常明显，术后早期肺动脉压力和肺血管阻力就有明显下降，肺血流量和心排出量增加，心脏开始恢复性重建，右心房室的肥厚及扩张得到逆转。三尖瓣功能几天后随着右心室及三尖瓣环结构的恢复而正常，因此，对于这类患者手术时不需要进行三尖瓣的修复术。在整个加州大学，圣地亚哥中心30年间总的围手术期死亡率是6.4%，随着对这一疾病认识的深入以及手术技术的进步，近3年PEA的手术死亡率仅2.5%。国内阜外心血管病医院完成的前55例患者的住院死亡率为7.3%。朝阳医院2010年报道完成的15例PEA患者住院死亡率为13.3%。圣地亚哥中心总结早年1970年至1995年PEA术后6年生存率为75%。PEA术前95%的患者NYHA功能分级为Ⅲ或Ⅳ级，术后93%的患者NYHA功能分级为Ⅰ或Ⅱ级，62%的患者返回工作岗位，只有10%的患者术后需吸氧。晚近多中心的生存率都已明显改善，手术住院存活率高达97.7%，术后6年的生存率在75% ～92.3%。安贞医院甘辉立等回顾性对1989-02至2007-08间360例接受PEA手术和144例未接受手术的患者进行了对比研究，结果显示手术组和非手术组相比住院死亡率分别为4.44%和3.50%。中心型CTEPH患者10年和15年实际生存率较非手术组比明显改善(P=0.0004)。而外围型CTEPH患者10年和15年实际生存率较非手术组比无明显差异(P=0.874)。

2 慢性血栓栓塞性肺动脉高压的药物治疗

在评估PEA之前患者应该接受正规的华法林抗凝治疗(将国际标准化比率调整在2～3之间)，术后建议患者终身抗凝。目前新的抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂达比加群等对CTEPH的作用尚无循证医学的支持。

临床上有相当一部分CTEPH患者在接受PEA术前的过渡期血流动力学不稳定，这部分患者手术的风险明显增加，而延迟手术可能对患者不利。此时，有效的药物治疗有可能改善术前血流动力学状态，使病情稳定，并进一步促进术后患者的恢复。因此，术前应与外科医生就药物治疗和手术时机进行充分的讨论，评估手术的风险。尽管用于治疗动脉型肺动脉高压的靶向药物已被试用于准备接受PEA患者的过渡期治疗，但通过使用这些靶向药物试图改善围手术期的血流动力学状态以降低围手术期风险的治疗策略还没有在临床试验中得到验证。而且回顾性的研究显示，术前给予靶向药物治疗不能改善PEA手术结果，也不能明显推迟手术的时间。而且，有报道应用前列环素2周后血栓栓子的脆性增加反而增加了手术的难度。因此，不应为此而延误手术的实施。

PEA术后大约10%～15%的患者出现持续或残留肺动脉高压伴或不伴功能的降低。几项开放性的研究大多显示类前列腺素药物、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶-5抑制剂能改善不能手术的CTEPH患者的临床症状和血流动力学状态，有些还提示能改善生存率。然而，有关靶向药物治疗CTEPH的研究至今仅有一项多中心、随机、安慰剂对照试验，即BENEFiT(Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension)研究。研究入选157例不能手术或PEA术后残留肺动脉高压的患者。经过16周的治疗显示，波生坦能适度降低患者的肺血管阻力(PVR)和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，但6分钟步行距离没有改善，而且，从治疗到临床恶化的时间没有变化。因此，尚没有循证医学证据支持药物治疗对于改善CTEPH患者的症状、运动耐量或生存率明确有益。

总之，药物治疗仅用于谨慎选择的患者:①经多学科富有外科经验的医疗团队确认为不能手术的患者，或②PEA术后残留功能受损或血流动力学异常。对于这些患者在一些富有经验的中心更倾向于接受再次PEA手术。对于临床上血流动力学严重受损(即PVR＞1000达因·秒/厘米5)，围手术期风险较高的可手术患者是否在限定的一定期限内给予药物治疗以改善他们的血流动力学状态从而改善预后;以及靶向药物治疗是否能改善存在外周血管病(无法手术)和那些PEA术后存在持续性或残留肺动脉高压患者的主要临床终点，如运动耐量、生活质量以及临床恶化的时间有待进一步的研究来回答这些问题。