杨 燕，王庆伟，张 琰

(第四军医大学唐都医院药剂科，陕西 西安 710038)

滨蒿内酯又名6，7－二甲氧基香豆素、七叶内酯二甲醚、蒿属香豆精、东喘宁，具有平喘止咳、利胆、消炎镇痛、降血压、调血脂、舒张血管和免疫抑制、抗辐射等功效，一般用于治疗支气管哮喘、冠心病和心绞痛等症。为更好地研究其药理作用，促进新药的开发，笔者对滨蒿内酯的来源、药理作用和药代动力学等方面的研究进展作一综述[1－3]。

1 来源

1.1 天然来源

1.1.1 菊科

韩晋等[4]采用高效液相色谱(HPLC)法测定了不同采收期和不同部位菊科茵陈蒿 Artemisia capillaris Thunb.药材中滨蒿内酯的含量，结果含量差异明显，花期含量大于花前期(含幼苗期)，带花(蕾)枝梢含量大于枝干。茵陈蒿药材中滨蒿内酯含量比较高的时期主要是在花蕾期和花期，而花前期的滨蒿内酯含量甚微。赵蕴馥等[5]采收不同时期的菊科滨蒿 Artemisia scoparia Waldst.et Kit.药材，选取不同药用部位提取滨蒿内酯，结果滨蒿内酯的含量大小次序为花蕾期花穗(2.179%)、果实(0.2%)、去籽果穗(0.05%)。全草因受叶绿素影响，无法计算收率。

1.1.2 兰科

目前有许多关于从兰科石斛 Dendrobium Sw.中提取得到滨蒿内酯的文献报道，但由于受品种、产地、用药部位和采摘时期等因素的影响，含量测定结果尚存争议。张蕾等[6]报道，4种石斛属植物(均产自云南省思茅地区)中，密花石斛所含滨蒿内酯最高(0.679 7 mg/g)，短棒石斛次之(0.085 4 mg/g)，迭鞘石斛仅为0.031 8 mg/g，而晶帽石斛未检出。但张光浓等[7]却报道，密花石斛中未分离出滨蒿内酯。孙卓然等[8]测定了8种石斛药材，只有球花石斛 D.thyrsiflorum.Rchb.f(成都五块石)中滨蒿内酯含量为0.35%，其他7种石斛药材则均未检出，分别是马鞭石斛D.fimbriatum Hook(四川夹江)、金钗石斛 D.nobile Lindl(云南 景洪)、报春石斛D.crepidatum Lindl(云南勐腊)、肿节石斛 D.pendulum Roxb(云南 西双版纳)、叠鞘石斛D.denneanum Kerr(四川夹江)、鼓槌石斛 D.chrysotoxum Lindl(云南福海)、美花石斛 D.loddigesii Rolfe(云南靖西)。综上可知，不同产地、不同居群的球花石斛 Dendrobium thyrsiflorum Rchb.f中滨蒿内酯含量差异较大[9]。张光浓等[7]的研究结果还表明，春天采收的球花石斛中叶和花均含有滨蒿内酯，且含量明显高于茎，故叶和花亦可考虑作为药用部位加以开发利用。此外，即使在同一植株的茎干内，茎中、下部滨蒿内酯含量较高，而茎上部较低。据《中国植物志》[10]记载，球花石斛和密花石斛在植物形态及药材性状上比较相似，密花石斛主要分布于广东、海南、广西、西藏南部，而球花石斛主要分布于云南。由此可以推断，密花石斛中是否含有滨蒿内酯与其产地相关，产自云南思茅地区的密花石斛中滨蒿内酯含量较高。

1.1.3 芸香科

佛手 Fructus citri Sarcodactylis系芸香科柑桔属植物佛手 Citrus medica L.vat.sarcodactylis Swingle 的干燥果实。张颖等[11]运用硅胶柱层析、Sephadex LH－20柱层析等手段从佛手干片中提取分离并鉴定出了滨蒿内酯。

1.1.4 五加科

何方奕等[12]采用高效液相色谱法测定了五加科无梗五加Acanthopanax sessiliflorus(Rupr.et Maxim.)Seem.果实中的滨蒿内酯，但含量甚微，仅为0.0037%。

1.2 合成

1.2.1 从秦皮乙素合成

秦皮乙素存在于七叶树科植物欧洲七叶树 Aesculushippocastanumlinn的树皮、菊科植物菊苣 Cichoriumintybus L.的全草以及茜草科植物土连翘 Hymenodictyonexcelsum中，即6，7－二羟基香豆素。滨蒿内酯为6，7－二甲氧基香豆素，二者结构十分近似，将秦皮乙素6，7位上的羟基甲基化后，即可获得滨蒿内酯。

1.2.2 全合成

早在1974年，Du H SB与 Parihar曾报道了以对羟基苯酚为原料，与乙酸酐反应生成 1，2，4－苯三酚三乙酯，再与2－羟基丁酸发生环化反应，生成秦皮乙素，甲基化后得到滨蒿内酯。此后，郝双红等[13]报道了滨蒿内酯的全合成方法，即以苯胺为原料，经重铬酸钠氧化制得对苯醌，对苯醌与乙酸酐反应生成1，2，4－苯三酚三乙酯，再与苹果酸发生环化反应得秦皮乙素(6，7－二羟基香豆素)，经硫酸二甲酯甲基化即得滨蒿内酯(6，7－二甲氧基香豆素)。

2 药理作用

2.1 平喘作用

目前，哮喘发病率在全球范围内呈上升趋势。滨蒿内酯具有显著的抗哮喘作用，对于开发呼吸系统疾病新药意义重大。

通过对原代和传代培养豚鼠气道平滑肌细胞内钙离子(ASMCs[Ca2+])的影响研究表明，滨蒿内酯对ASMCs[Ca2+]具有强大而持久的降低和免疫调节作用[14]。此外，其还能抑制磷酸组织胺(His)和咖啡因(caffeine)对气管平滑肌Ca2+浓度的升高作用[15]。在滨蒿内酯的作用下，哮喘豚鼠平滑肌细胞Ryanodine受体TSMC RyR2的表达明显增加(P＜0.05)，并接近正常水平;RyR具有介导内Ca2+释放的功能，更重要的是与IP3R等其他钙通道之间可能存在交互调节作用，而滨蒿内酯很可能通过这种调节作用降低哮喘豚鼠TSMC内Ca2+浓度，从而舒张支气管平滑肌，产生平喘作用[16]。腹腔注射滨蒿内酯(20 mg/kg)，可明显延长哮喘豚鼠特异性引喘潜伏期(P＜0.01)，减轻支气管炎症性改变，也可使哮喘豚鼠血浆和肺组织起氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平趋于正常(P＜0.01)，故认为抗炎和清除活性氧是滨蒿内酯实现平喘作用的又一途径[17]。

迟天燕等[18]研究发现，滨蒿内酯在体外可抑制哮喘豚鼠脾淋巴细胞转化和脾淋巴细胞产生白细胞介素2(IL－2)的水平，这可能是其治疗哮喘的免疫学机制之一。柳春等[19－20]研究指出，滨蒿内酯可调节因白细胞介素4(IL－4)与干扰素γ(IFN－γ)失衡导致的IgE异常合成，从而抑制哮喘的发生。范颖等[21]发现，滨蒿内酯可能是通过抑制磷脂酶A2(PLA2)和白细胞介素5(IL－5)的活性和含量，从而降低某些炎性介质的产生，并调节嗜酸性粒细胞的功能，实现其在支气管哮喘模型的抗炎作用。此外，滨蒿内酯能抑制气道壁蛋白激酶C－α(PKC－α)蛋白表达，减轻哮喘大鼠气道壁平滑肌层的增厚，有利于减少气道重建、抑制气道炎症，从而降低气道高反应性、改善哮喘预后[22]。

2.2 对心血管系统的作用

杨海玲等[23]取大鼠胸主动脉制成血管环进行离体试验，发现滨蒿内酯对去氧肾上腺素激动离体大鼠胸主动脉平滑肌α1受体引起的收缩反应呈非竞争性抑制，并呈现剂量依赖性;阻断β受体，不影响滨蒿内酯的扩血管效应，提示滨蒿内酯抑制血管平滑肌依内钙与依外钙性收缩，可能是其舒张血管平滑肌的主要机制。同时，滨蒿内酯不能抑制普萘洛尔所致血管平滑肌收缩[23－24]。曾有报道，用高血脂糖尿病模型兔进行试验，滨蒿内酯可降低血脂中胆固醇的含量，使大动脉表面肉眼可见的胆固醇覆盖面积降低30%、厚度减少17%，从而减慢动脉粥样硬化的进程[25]。

2.3 对肝脏代谢的作用

Mennes等[26]将滨蒿内酯分别作用于大鼠和小鼠肝脏，发现大、小鼠的细胞色素P450酶诱导的生物转化过程存在差异。滨蒿内酯处理后完全去甲基化的小鼠肝脏，可加速镇静催眠剂或β－萘黄酮药物的体内过程，镇静催眠剂使异东莨菪碱/东莨菪碱代谢(I/S ratio)率降低，而β－萘黄酮使其升高;但在大鼠肝脏中，镇静催眠剂和β－萘黄酮药物使之降低。进一步研究证明，滨蒿内酯在细胞色素P450酶中Cyp2C29的作用下，经过去甲基化反应和氧化反应，得到新的代谢产物3－[4－甲氧基－p－(3，6)－苯醌]－2－丙烯醇，不同的氧化反应可相应得到不同的代谢产物。由此，滨蒿内酯可作为敏感指示剂用于鉴别细胞色素P450酶的不同亚型(isoforms)[27]。Huh等[28－29]的研究证实，滨蒿内酯能抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而调节肝微粒体中葡萄糖醛酸转移酶及磺基转移酶的活性，起到保护肝脏免受外界致癌物毒害的作用。四氯化碳可提高小鼠血清中天门冬酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)的水平而使肝脏受损，经滨蒿内酯预处理(35 mg/kg，口服)的小鼠血清中各种酶数值的升高可显著被抑制，进一步说明香豆素类化合物在急性肝中毒预防方面发挥着重要作用[30]。

2.4 对中枢神经系统的作用

滨蒿内酯通过提高细胞内环磷酸腺苷循环和Ca2+内流的水平使染色体Ⅰ和CaMKⅡ磷酸化，从而促进PC12细胞中多巴胺的释放;此外可诱导多巴胺的生物合成及神经突触的生长，但其在预防和治疗神经抑制等疾病的机制还需要进一步研究[31－32]。

2.5 免疫抑制作用

目前，关于滨蒿内酯在免疫抑制药理作用方面的研究较少。有研究认为，该作用是通过抑制部分外露的酪氨酸激酶和花生四烯酸代谢而完成的[33]。

2.6 抗辐射作用

滨蒿内酯具有较强的抗氧化能力。应用共轭二烯吸收光谱和Klein氧化指数分别对脂肪过氧化反应进行定性和定量检测，结果表明，滨蒿内酯可有效抑制紫外线诱导的脂质过氧化反应[34]。

2.7 控制血糖作用

滨蒿内酯对胞浆介导的β细胞功能紊乱有影响，且显著降低白细胞介素 1 β(IL －1 β)和干扰素 γ(IFN － γ)介导的氮氧产物，可抑制氮氧合酶的表达，进一步证明了其对核因子κB(NF－kappaB)活性的抑制[35]。因此，滨蒿内酯可能成为控制糖尿病血糖的极具治疗价值的药物。

2.8 其他

滨蒿内酯能激发黑色素的生成，该过程发生于通过PKA信号介导的与黑色素生成酶相关的转录水平[36]。

3 药代动力学

房月[37]首次报道了滨蒿内酯在兔体内的药代动力学特点。研究表明，兔静脉注射滨蒿内酯后，其药时曲线呈快α相、慢β相衰减。实验以Wss，R，RZ，拟合优度值及 AIC值作为房室模型，证明滨蒿内酯在兔体内的药代动力学行为符合二室开放模型[38]。兔静脉注射滨蒿内酯2.0，3.6 mg/kg两种剂量后，测得其平均消除半衰期分别为 8.6 min 和 10.4 min，经 t检验，P ＞ 0.05，无显著性差异，说明药物的半衰期与剂量无关;两剂量组所得药时曲线下面积(AUC)值分别为 25.2 μg·min/mL 和 43.7 μg·min/mL，与剂量之间呈正比增长。滨蒿内酯在兔体内的药代动力学行为符合线性关系，属于一级动力学分布、消除过程。半衰期短说明滨蒿内酯在兔体内分布迅速且消除也快。滨蒿内酯主要分布于细胞外液，这也是其分布快、消除快的原因之一。此外，滨蒿内酯可通过雾化吸入进入体内发挥药效。

但Kano等[39]报道，滨蒿内酯在大鼠体内呈一室开放模型，消除半衰期为11 min，总体消除率为44 mL/(min·kg)。此研究结果与上述结果存在一定差异，消除半衰期与总体消除率较接近，但房室模型不同，考虑可能是由于大鼠与兔存在种属差异造成，其有关作用机理有待进一步探讨。

4 前景

近年来，国内外对滨蒿内酯化学合成与药理研究的报道较少。过去对其药理研究主要侧重于抗哮喘方面，随着研究的深入，发现其在降压调脂、保肝利胆、控制血糖、免疫抑制和抗辐射等方面亦有显著的药理作用。综上所述，滨蒿内酯作为来源广泛具有多种药理作用的植物化学成分，人工合成简便，有着广泛的临床应用前景。但目前国内外对滨蒿内酯的药理作用机制研究仍不充分且存在争议，导致相关新药的研发受限。为推动以滨蒿内酯为主要成分的新药应用于临床，对其药理作用机制和药代动力学特点还有待于进一步深入研究。

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