吴苏稼，施 鑫，周光新，陆 萌，黎承军，流小舟，任 可

经验交流

成骨肉瘤患者肺转移的临床特点

吴苏稼，施 鑫，周光新，陆 萌，黎承军，流小舟，任 可

目的分析成骨肉瘤发生肺转移患者的临床特点，为了解肺转移发生的高危因素、早期给予干预性治疗、寻找多中心研究的方向和新的药物及治疗方案提供临床依据。方法2001年1月—2010年10月间在我院经规范治疗并获得随访的成骨肉瘤患者共158例，对其中41例发生肺转移患者的一般情况、肿瘤发生部位、Enneking分期、化疗方案、手术方法、局部复发情况、肺转移特点和生存情况进行回顾性分析。结果肺转移发生率25.9%。158例患者中局部复发16例，复发率10.1%；复发患者中出现肺转移12例，占局部复发的75%。41例肺转移患者中存活11例，存活率26.8%，平均存活时间47.6个月（9～114个月）。12例单发肺转移患者中5例存活，存活率41.7%；29例多发肺转移患者中6例存活，存活率20.7%。8例行肺清扫术患者中5例存活，存活率62.5%。行保肢术25例，存活8例，存活率32%；行截肢术12例，存活3例，存活率25%。结论尽管采取多药方案的新辅助化疗手段及根治性外科手术，但仍有近30%的成骨肉瘤患者发生肺转移。肺转移患者生存率明显降低，其局部复发与肺转移关系密切；肺转移类型、出现时间以及手术方式等对生存率具有重要影响。采取相应措施有望提高肺转移患者的生存率。

骨肉瘤；肺肿瘤；肿瘤转移

作为好发于儿童和青少年的高度恶性肿瘤，成骨肉瘤往往预后很差，生存率很低。近年来采取新辅助化疗、根治性外科手术以及针对肺转移病灶的肺清扫术等积极的治疗手段，成骨肉瘤的生存率已从上世纪70年代前的10%～20%提高到目前的50%～60%[1-3]，但其5年以上生存率始终未能再提高，肺转移是造成这种平台期的重要原因之一[4-6]。对于成骨肉瘤发生肺转移的患者，目前临床上仍然缺乏具有循证医学证据的较为有效的治疗方案。我们总结分析本院10年间发生肺转移的41例成骨肉瘤患者的临床特点，目的在于了解肺转移的高危因素，为早期给予干预性治疗、寻找多中心研究的方向、新的药物以及治疗方案提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2001年1月—2010年10月间进行规范化治疗并获得随访的成骨肉瘤患者共158例，其中发生肺转移41例。男性25例，女性16例，年龄4～45岁（平均19.3岁）。发生部位：股骨下段19例，胫骨上段15例，肱骨上段3例，腓骨近端2例，股骨上段1例，胫骨下段1例。Enneking分期：ⅡA期2例，ⅡB期35例，Ⅲ期4例。

1.2 治疗方法

1.2.1 手术方法 保肢术25例，旷置术3例，截肢术12例。

1.2.2 常用化疗药物和方案 术前均行2～4个疗程化疗（部分ⅡB期患者术前2～4 d进行1次介入化疗加栓塞），术后根据肿瘤坏死率再行6～8个疗程的化疗。

1.2.2.1 术前化疗方案 第1疗程：表阿霉素45～60 mg/m2、顺铂80～120 mg/m2；第2疗程：氨甲喋呤8～10 g/m2；第3疗程：表阿霉素45～60 mg/m2、顺铂80～120 mg/m2、异环磷酰氨10 g/m2；第4疗程：氨甲喋呤8～10 g/m2或表阿霉素45～60 mg/m2、顺铂80～120 mg/m2。第1疗程与第2疗程之间相隔2周，第2、3、4疗程之间相隔3周。所有患者均为静脉给药。

1.2.2.2 术后化疗方案 给予氨甲喋呤8～12 g/m2、顺珀120 mg/m2、表阿霉素60 mg/m2、异环磷酰氨10 g/m2和二线化疗药物如长春新碱1～1.5 mg/次、足叶乙甙100 mg/次×5 d、紫三醇175 mg/m2等。根据肿瘤坏死程度（病理检测肿瘤坏死率≥95%患者沿用术前化疗方案；肿瘤坏死率＜95%患者更改化疗方案并加用上述二线化疗药物）和患者的个体情况，上述药物保持在2～4种左右轮换给予，每隔3～4周为1疗程，共6～8疗程。

1.2.2.3 肺转移后化疗方案的变化（1）采用肿瘤坏死率＜95%的化疗方案，即在每个化疗周期中加用1个二线化疗药物；（2）如按前述变化方案治疗后效果仍欠佳，则将阿霉素更换为脂质体阿霉素，或/和换用另一品牌的一线化疗药物；（3）在患者身体等条件允许的情况下，适当缩短化疗周期的时间间隔，如将化疗周期从4周改为3周等。

2 结果

在本组获得随访的158例成骨肉瘤患者中，41例出现肺转移，肺转移发生率25.9%。

2.1 局部复发

158例中出现局部复发16例，复发率10.1%；其中出现肺转移12例，占局部复发患者的75%。

2.2 存活率

41例肺转移患者共存活11例，存活率26.8%，平均存活时间47.6个月（9～114个月）。

2.2.1 肺转移类型、肺清扫术与存活率 12例为单发肺转移，存活5例，存活率41.7%；29例为多发肺转移，存活6例，存活率20.7%。在本组8例行肺清扫术患者中有5例存活，存活率62.5%。

2.2.2 肺转移出现时间与存活率 在骨肉瘤明确诊断后即发现有肺转移的4例，仅占9.8%，均于治疗后1～12个月（平均7.3个月）死亡。

治疗期间（化疗阶段）出现肺转移14例，占34.1%。存活5例，存活率35.7%，平均肺转移时间6.6个月（4～10个月），平均存活时间54.8个月（7～114个月），其中3例实施肺清扫术；死亡9例，平均肺转移时间7个月（3～10个月），平均死亡时间10个月（5～14个月），其中1例实施肺清扫术。

治疗结束（化疗结束）后出现肺转移23例，占56.1%。存活6例，存活率26.1%，平均肺转移时间17.3个月（14～24个月），平均存活时间41.7个月（19～103个月），其中3例实施肺清扫术；死亡17例，平均肺转移时间22.6个月（12～48个月），平均死亡时间29.4个月（15～56个月），其中1例实施肺清扫术。

2.2.3 手术方式与存活率 保肢术25例，存活8例，存活率为32%；截肢术12例，存活3例，存活率为25%；旷置术3例，全部死亡。

3 讨论

3.1 新辅助化疗

一线化疗药物阿霉素、顺铂、大剂量氨甲喋呤和异环磷酰胺的使用已近30年，成骨肉瘤的5年生存率因此提高到了60%左右，但仍有40%左右的患者死亡，而死亡原因几乎都是肺部的转移。对于本组和一些相关文献报道的病例来说，不仅一线化疗药物无明显效果，就连目前使用的一些二线化疗药物和/或发生肺转移后的补救化疗方案疗效亦不明显[6-8]，因此在临床方面寻找新的化疗药物和/或化疗方案的循证医学证据，是今后需要努力的方向，而要做到这点，对属于“孤儿病”的成骨肉瘤开展多中心研究应该是值得提倡的[9-10]。

适当延长化疗时间是否可降低化疗结束后的肺转移发生率，目前仍未可知。但本组中化疗结束后出现肺转移的患者占半数以上，说明化疗对成骨肉瘤有一定的控制作用。因此建议术后的化疗周期应维持6～8个疗程，化疗时间6～8个月。

本组5例对化疗无效，四肢局部肿瘤持续发展，对此类患者通常的做法是停止化疗行截肢术，但术后一般在3个月内快速出现肺转移，有学者称此现象为肿瘤伴随抑制[11]，其转移发生机制可能与肿瘤血管增生促进肺转移的发生有关。对这类患者而言，如何及时给予抑制肿瘤血管增生的靶向治疗药物，亦是值得临床关注和研究的问题。

3.2 局部复发

骨肉瘤术后局部复发的同时和稍后均有较高的肺转移发生率[12]，本组则高达75%。这一现象提示必须严格掌握保肢手术的适应证，手术切除肿瘤应达到术前设计的安全边界，术后病理需检查切除标本边缘是否有肿瘤细胞残留，以减少肺转移发生的风险。

3.3 肺转移类型及肺转移清扫术

对于多发肺转移患者来说，手术创伤大，效果差，因此较少实施肺转移清扫术。有学者认为如双肺转移病灶超过3个，则肺清扫术疗效较差[13]。近年来，由于手术机器人的运用，使得双肺多发转移肺清扫术的手术创伤明显减轻，但是否能获得较好的临床效果，尚缺乏循证医学证据的支持。本组结果显示，单发肺转移类型比多发肺转移类型存活率高，其原因可能是前者有条件实施肺清扫术，亦说明实施肺清扫术对提高肺转移患者的存活率是有帮助的[14-15]。

综上所述，出现肺转移的骨肉瘤患者其生存率明显降低，目前阶段骨肿瘤医师需致力于：（1）在补救性化疗的基础上实施肺转移瘤的清扫术；（2）规范保肢治疗适应证，确保切除肿瘤的安全边界，尽可能减少因主观因素造成肿瘤复发的可能；（3）寻求基础研究成果的转化，开展多中心合作研究，寻找新的药物和治疗方案。

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R738.1，R734.2

B

1674-666X(2011)04-0286-03

2011-11-02；

2011-11-23）

（本文编辑 陈 娜）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.009

210002南京军区南京总医院骨科

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