孙振晓 于相芬 孙波

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005）

氯氮平致癫痫发作的临床研究进展

孙振晓 于相芬 孙波

（山东省临沂市精神卫生中心精神科，山东 临沂276005）

氯氮平与第一代抗精神病药物相比具有较好的疗效，因其副作用，临床应用受到限制。为了提高临床对氯氮平所致癫痫发作不良反应的认识，对氯氮平所致癫痫发作的发生率、危险因素、病理机制、临床表现及处理等作一综述。

氯氮平；副作用；癫痫发作；发生率；危险因素；病理机制；治疗

氯氮平与第一代抗精神病药物相比具有较好的疗效，对第一代抗精神病药物无效的精神分裂症患者应用氯氮平，治疗有效率可达30%～60%[1]，但其可引起粒细胞缺乏、癫痫发作等严重不良反应，应用受到限制。文献报道，癫痫发作可作为接受氯氮平治疗者死亡的主要原因，即使不导致死亡，也需因此停用氯氮平，进而影响治疗效果[2]。但临床医生往往对这一副反应重视程度不够。为了提高临床医生对氯氮平致癫痫发作副反应的认识，现对氯氮平致癫痫发作的发生率、危险因素、病理机制、临床表现及处理等作一综述。

1 氯氮平致癫痫发作的发生率

Devinsky等[3]报道1 418例应用氯氮平治疗患者，41例出现癫痫发作，发生率为2.9%，而且发现，癫痫的累积发生率随着治疗时间而增加，到用药3.8年时，其累计发生率为10%。Pacia等[4]报道5 629例服用氯氮平患者，71例出现癫痫发作，发生率为1.26%。于相芬[5]综合国内6篇报道19 337例使用氯氮平患者中，出现癫痫发作104例，发生率为0.54%。造成这种差异的原因除调查人群不同外，还与氯氮平使用剂量、是否注意对应用氯氮平治疗者进行脑电图监测等因素有关。

2 氯氮平致癫痫发作的危险因素

在应用氯氮平治疗以前，应对癫痫发作的危险因素作一系统评估。氯氮平致癫痫发作与剂量有关，随着剂量的增加，癫痫发生的危险性增加。Devinsky等[3]报道≥600 mg/d组癫痫发作发生率为4.4%，300～600 mg/d组癫痫发作发生率为2.7%，＜300 mg/d组癫痫发作发生率为1.0%，发作过一次的患者中，19.5%的患者有第2次发作，9.8%的患者有第3次发作。何伋等[6]报道＜150 mg/d组发生率为0，150～300 mg/d组发生率为0.074%，300～450 mg/d组发生率为 0.378%，450～600 mg/d组发生率为0.407%，≥600 mg/d组发生率为0.588%。Sajatovic等[7]报道氯氮平致癫痫发作可发生于治疗的任何阶段，在高剂量和低剂量时均可发生。Pacia等[4]报道在加药阶段时，低剂量可发生癫痫发作，而在维持治疗阶段时高剂量可发生，认为氯氮平所致癫痫发作实际可能不呈剂量依赖性，而是与血药浓度有关[4，8]。Jann等[9]报道氯氮平致癫痫发作与药物峰值有关，分次给药可降低癫痫发作的危险性。

快速加量是氯氮平致癫痫发作的另一危险因素[3]。癫痫家族史、既往史[4]及脑外伤史[10]等是氯氮平所致癫痫发作的危险因素。文献报道，在氯氮平导致癫痫发作患者中，有一半患者合并应用可降低抽搐阈值的其他药物[4]，提示合并应用可降低抽搐阈值的其他药物可增加氯氮平致癫痫发作的危险性。在应用氯氮平时，停用可提高抽搐阈值的药物，如苯二氮苫卓类药物等，也可增加癫痫发作的危险性，饮酒也是癫痫发作的危险因素[11]。

3 氯氮平致癫痫发作的病理机制

氯氮平致癫痫发作的病理机制至今尚未明了，可能是多种机制共同参与的结果，涉及氯氮平的抗5-HT2A受体效应、抗α2-肾上腺素能受体效应、抗组胺能效应及抗多巴胺D2受体效应、抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用等[12]。

3.1 抗5-HT2A受体效应

氯氮平通过抗5-HT2A受体而引起肌阵挛，是癫痫发作的信号。

3.2 抗α2-肾上腺素能受体效应

氯氮平阻断α2-肾上腺素能受体，引起去甲肾上腺素水平升高5倍，降低痉挛阈值，可因此引起癫痫发作。

3.3 抗组胺能效应

长期实验室和临床研究都表明，激动H1受体可明显抑制癫痫发作，氯氮平有抗H1受体性能，故可引起癫痫发作。

3.4 抗多巴胺D2受体效应

氯氮平阻断多巴胺D2受体，一方面轻度抑制抗利尿激素导致尿量增加，继之饮水增多，另一方面增加血管紧张肽Ⅱ的异常释放，引起口渴，继之饮水增加，饮水增加引起低钠血症，后者引起认知障碍和癫痫发作。

3.5 抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用

Itil认为，药物可抑制传入冲动（内侧上行网状激活系统）对大脑皮层放电的去同步化作用，从而引起皮层放电的过度同步化，因而激发或加剧抽搐发作[13]。

4 氯氮平致癫痫发作的临床表现

Welch等[14]报道氯氮平所致癫痫发作的形式有强直-阵挛性发作、复杂部分性发作、肌阵挛性发作等。而且发现应用氯氮平治疗者74%出现脑电图异常。于相芬[5]综合6篇报道1 160例应用氯氮平患者中，出现脑电图异常者796例，发生率为68.62%，主要表现为β节律极不规则，两半球见较多θ波和δ波，有时有尖波及尖—慢波发放；综合国内6篇报道氯氮平致癫痫发作患者104例，癫痫发作形式以大发作多见，有的伴有小发作，有的表现为癫痫性幻视、性交感癫痫发作、精神运动性发作及癫痫持续状态。

5 氯氮平致癫痫发作的处理

5.1 在应用氯氮平治疗时出现癫痫发作能否再用氯氮平

在应用氯氮平治疗时出现癫痫发作并不意味着不能再用氯氮平，Pacia等[4]报道在氯氮平致癫痫发作的患者中，78%的患者在减少剂量、缓慢逐渐增量或应用抗癫痫药物后可继续应用氯氮平治疗。出现癫痫发作后应及时进行脑电图及神经系统检查，血药浓度监测有助于确定最低有效剂量。新近几个研究表明氯氮平的有效血药浓度为350～420 ng/mL，如果患者出现癫痫发作时，血药浓度高于此范围，提示适当降低剂量仍可取得疗效[11]。由于氯氮平致癫痫发作与药物峰值有关，分次给药可降低癫痫发作的危险性[9]。

5.2 一般处理

由于氯氮平致癫痫发作与剂量有关，随着剂量的增加，癫痫发生的危险性增加。因此，临床上使用氯氮平时应使用最低有效剂量。由于快速增加剂量是氯氮平致癫痫发作的另一危险因素，应用氯氮平时应缓慢加量。在氯氮平合并用药时应慎用致癫痫药物，对以前有癫痫史或神经系统功能异常的患者应慎用。在氯氮平治疗时，应注意寻找和处理导致癫痫发作的器质性及代谢性疾病。

在使用氯氮平治疗期间应常规进行脑电图监测，因为脑电图是探测临床毒性的敏感方法，当脑电图出现慢波、节律失调、阵发性或爆发性电活动时，应立即逐渐减量，调整至脑电图恢复到正常基线，可减少癫痫发作[14]。

5.3 抗癫痫药物治疗

在氯氮平治疗中，加用抗癫痫药物可能是一种最大限度降低癫痫发作的有效方法。如果使用高剂量氯氮平（大于600 mg/d），氯氮平血药浓度大于0.6 mg/L，同时合用致癫痫药物或在癫痫发作后要继续使用氯氮平时，应考虑使用抗癫痫药物[15]。

5.3.1 卡马西平卡马西平可降低氯氮平的血药浓度，停用卡马西平可升高氯氮平的血药浓度[16]，卡马西平的骨髓毒性有可能加重氯氮平骨髓毒性，两者合用可增加恶性综合征的危险性，不主张使用卡马西平[17]。

5.3.2 苯妥英钠苯妥英钠似乎对预防氯氮平所致癫痫发作有效，但又可降低氯氮平的血药浓度，导致临床症状恶化，另外，苯妥英钠本身也可引起粒细胞缺乏症[17]。

5.3.3 丙戊酸钠丙戊酸钠被推荐为氯氮平所致癫痫发作的标准治疗[18]。两者合用耐受性好，并且可能具有附加的治疗效果，但丙戊酸钠和氯氮平都可引起体重增加[17]。另外，服用丙戊酸钠的病人应定期检查血常规和肝功能。

5.3.4 加巴喷丁加巴喷丁是一种新型抗癫痫药物，副作用轻，缺乏药代动力学相互作用，与其他药物合用时耐受性好[19]。Usiskin等[20]报道1例氯氮平致癫痫发作患者，对传统抗癫痫药物不能耐受，应用加巴喷丁治疗获得成功。Landry[21]报道应用加巴喷丁治疗1例老年氯氮平致癫痫发作患者获得满意疗效。加巴喷丁可作为氯氮平致癫痫发作的治疗与预防用药。

5.3.5 托吡酯托吡酯是一种新型抗癫痫药物，没有重要药代动力学相互作用，副作用较少[22]。Navarro等[23]报告1例在服用氯氮平时发生全身性强直阵挛性发作的患者，应用托吡酯治疗获得成功。托吡酯可作为氯氮平致癫痫发作的治疗及预防用药。

6 结语

氯氮平致癫痫发作并非罕见，其发生的危险因素涉及多个方面，发生的病理生理可能是多因素的，涉及氯氮平的抗5-HT2A受体效应、抗α2-肾上腺素能受体效应、抗组胺能效应、抗多巴胺D2受体效应、药物抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用等多个方面。对氯氮平所致癫痫发作的治疗中，大部分样本量偏小，有些仅为病例报道，今后应进行严格设计、采用随机双盲对照的大样本临床研究，以验证不同药物对氯氮平致癫痫发作的疗效。

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Clinical Research of Clozapine-induced Seizures

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen，Sun Bo（Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Clozapine proved to be of better effectiveness compared with the first generation of antipsychotic drugs.However it is limited in clinical use because of its adverse effects.In order to make a better understanding of the adverse effects induced by clozapine such as seizures，this article reviewed on the incidence of seizures，risk factors，pathomechanism，clinical presentation and treatment reported with the use of clozapine.

Clozapine；Adverse Effects；Seizures；Incidence；Risk Factors；Pathomechanism；Treatment

2011-02-10）

孙振晓，男，副主任医师。研究方向：临床精神医学。E-mail：szx.ywk@163.com