266071 济南军区青岛第一疗养院 高薇

250031 济南军区总院内分泌科 曲卫(审校)

HbA1c检测在糖尿病诊断和初筛中的临床应用及展望

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250031 济南军区总院内分泌科 曲卫(审校)

糖化血红蛋白(HbA1c)用于评价糖尿病患者的血糖控制水平已有数十年的历史，临床现多采用检测空腹、餐后2 h血糖或葡萄糖耐量试验来筛查和诊断糖尿病，但许多回顾研究发现，现有检查存在受试者依从性差、需禁食或受饮食等相关影响、缺乏合理筛查标准等缺陷。随着近年来HbA1c检测技术的进步，HbA1c检测用于糖尿病的初筛和诊断已成为一种趋势。2010年美国糖尿病协会《糖尿病临床治疗推荐》增加糖基化血红蛋白(HbA1c≥6.5%)作为糖尿病的诊断标准。现就HbA1c在糖尿病的诊断和初筛中的临床应用及展望等作以下综述。

糖尿病；糖化血红蛋白；筛查；诊断

目前，国际权威机构认可的在无症状人群中的糖尿病的早期诊断和筛查形式包括以问卷形式进行的糖尿病危险因素评估、空腹血糖(FPG)检测和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。后两者均需要被检查者隔夜禁食8 h以上，给临床实践带来极大的不便。同时，糖尿病筛查的阳性标准与诊断标准相雷同[1]。现在广为使用的筛查与诊断标准由美国糖尿病协会(ADA)于10年前制定，鉴于当时HbA1c的检测方法尚未标准化，检验的同质性、敏感性较差，HbA1c未能用于糖尿病的诊断。而随着HbA1c检测技术的提高，

HbA1c已经渐渐成为DM常规临床检测项目，作为反映长期血糖水平的“金标准”和并发症的风险测定指标，应用于临床和科研工作[2]。在2009年第69届ADA年会上，国际糖尿病联盟(IDF)成员组成的专家组建议将HbA1c作为诊断糖尿病的方法之一[3]。将HbA1c≥6.5%作为筛查与诊断糖尿病的标准具有合理性，其准确性、敏感性与特异性也较为满意，其与血糖联合使用，可进一步提高糖尿病诊断的敏感性，更有利于临床实践[4]。为此，本文重点就HbA1c临床应用于糖尿病的诊断和初筛等相关问题作一综述。

1 HbA1c检测应用于糖尿病的诊断和初筛的临床特性

1.1 HbA1c用于糖尿病筛查与诊断的合理性 首先，检测方法便捷。FBG与OGTT均需要被检查者空腹至少8 h，给临床实践带来极大的不便。HbA1c仅需采取静脉采血即可，无需禁食[5]。其次，检测结果的稳定性及准确性。HbA1c是糖化血红蛋白2条β链N端的缬氨酸与葡萄糖非酶促化结合而成[6]。糖化血红蛋白合成蛋白的过程是缓慢的，而且是相对不可逆的，持续于红细胞120 d生命期中，其合成速率与红细胞所处环境中糖的浓度成正比[7]。HbA1c聚集在红细胞内，并以这种形式出现于该细胞的整个生存期间，每2～3个月进行一次糖化血红蛋白的检测所获得的数值，可以作为完整的反映出这几个月来的血糖控制状况的客观指标，因此，与尿糖或血糖的检测不一样，HbA1c不是反映瞬间血糖水平的数值，而是一个反映近几个月来的葡萄糖水平的平均指标，其数值并不受到短期内或偶尔出现的血糖波动的影响，循环中红细胞的平均半衰期为60 d，所以HbA1c水平不会变化得很快[8]。HbA1c水平与抽血时间、应激反应、是否空腹、是否用药等外界因素无关；在就诊前数天或数周的短期节食或运动锻炼能显著影响FPG和OGTT的检测，而短期生活方式的改变不会影响HbA1c的检测结果，能准确地反映2～3个月的平均血糖水平，是糖尿病诊断、筛查和治疗的良好监控指标[9]。

1.2 HbA1c用于糖尿病筛查与诊断的特异性 近来，Buell等[10]对1999—2004年的NHANES数据进行了类似的分析。该研究所用的糖尿病诊断标准为：FPG≥126 mg/dL。经ROC分析发现，若HbA1c高于5.8%则应作进一步筛查，排除糖尿病。

Nakagami等[11]近来评估了HbA1c与FPG诊断糖尿病的价值。该断面研究在日本的一个城市中进行，受试者共1 940人，年龄介于35～89岁。研究者发现HbA1c与FBG的ROC值几乎等同，分别为0.856与0.902，认为两者都是较好的诊断指标。在NHANESⅢ研究中，Selvin等[12]反复检测了685名无糖尿病史受试者的FPG、2 h血糖 (PG)与HbA1c，2hPG在同一体的变异最大(变异系数16.7%)，而FPG与HbA1c则分别为5.7%和3.6%，该研究的结果证实HbA1c较FPG更稳定、变异性更小的结论。Droumaguet等[13]在法国进行了一项总计2 820名受试者参与的名为“胰岛素抵抗综合征”的队列研究，发现随基线HbA1c升高。HbA1c预测糖尿病的敏感性为64%，特异性为77%，HbA1c的切点为5.9%。日本学者Inoue等[14]发现，基线HbA1c≥5.8%(该研究采用的正常上限)的受试者，无论FPG如何，7年后被诊断糖尿病的风险是HbA1c低于5.8%者的2倍。因此美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究学会(EASD)共同认为，只要DM患者没有明显的低血糖，尽可能将HbA1c降低至接近非DM患者的水平[15]。

2 HbA1c检测在糖尿病诊断和初筛中的临床应用

2.1 HbA1c检测在糖尿病初筛中的临床应用 2型糖尿病的起病时间可在临床诊断前9～12年[16]，如果在这段时间内对早期糖尿病进行诊断和干预，患者的预后可以获得极大的改善，所以糖尿病的筛选对糖尿病的发生和发展的防治具有重要意义。筛查有别于诊断，前者更侧重敏感性而非特异性。然而当前用于筛查糖尿病的血糖标准与诊断标准完全雷同。首先应根据受试者的基本情况(年龄、危险因素等)来判定是否有必要进行筛查，筛查的目的是识别出患病者或高危人群，以利于糖尿病的预防以及高危人群的密切随访。处于糖尿病前期的人群(包括空腹血糖受损与糖耐量减低)进展为糖尿病的风险将大大增加，而有效的干预将能降低上述风险[17]。

研究发现HbA1c与OGTT在比较检测血糖异常有很好的一致性，虽然HbA1c无法明确诊断病人是IGT还是糖尿病，但HbA1c异常是提示病人需行OGTT检查的重要指征，尤其对于空腹血糖正常者意义就更为明显；而HbA1c与FPG在比较检测血糖异常方面差异无统计学意义，但国外学者报道联合使用HbA1c和FPG同时检测发现，根据HbA1c可以筛选出FPG值正常的糖尿病患者[18]。根据Bennett等[19]的荟萃分析，HbA1c与FPG对于IFG以及糖尿病的诊断具有较好的特异性，但二者诊断IGT的敏感性较低，不及OGTT，OGTT是诊断IGT的“金标准”[20]。由于OGTT相对于FPG具有耗时、相对昂贵、依从性差等缺点，更多的筛查仅检测了一次FPG。FPG检测的变异性相当大，这就导致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏诊。无论是经FPG、OGTT还是FPG与HbA1c联合筛查，发现糖尿病前期者均应密切随访。

2.2 HbA1c检测应用于糖尿病诊断和初筛的诊断标准Saudek等[21]在2008年发布的一项专家共识中建议，整合HbA1c的糖尿病诊断和筛查标准如下(表1)。

表1 整合HbA1c的糖尿病筛查与诊断标准

3 HbA1c检测的影响因素及不足

HbA1c结果受多种疾病的影响：糖化血红蛋白受红细胞的影响，在合并影响红细胞质和量的疾病时，所测得的糖化血红蛋白可能反映不出真正的血糖水平[22]。常见的有血红蛋白病、肾功能不全等，血红蛋白S与血红蛋白C均能干扰某些检测HbA1c的方法：2007年，在全美范围内，约14%的HbA1c检测体系受血红蛋白S的干扰，11%受血红蛋白C的干扰。由于检测技术的进步，到了2008年，这2个比例均降至5%[21]。任何缩短红细胞寿命的因素如溶血性贫血，均能降低HbA1c，因为红细胞暴露在周围环境中葡萄糖的时间减少了[23]；活动性出血时，网织红细胞生成增加，红细胞平均寿命缩短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循环中红细胞平均寿命的因素，如脾切除(红细胞清除率降低)、再生障碍性贫血(网织红细胞产生障碍)等将使HbA1c升高。

HbA1c还存在着与血糖水平无关的种族差异。有研究发现，非洲裔美国人的HbA1c平均值比白人高0.4%～0.7%[24-25]。上述差异存在的原因仍有待于进一步研究。

其他能影响检测结果的因素：口服大剂量水杨酸、维生素C、维生素E以及严重的缺铁和受平均血糖、HbA1c生成率、特定分析限制个体差异等。

4 HbA1c检测在糖尿病诊断和初筛中的未来展望

现今，糖尿病的发病率逐年递增，可糖尿病的诊断与初筛标准却存在严重缺陷，造成临床实践中糖尿病的诊断效率低下、诊断延迟甚至漏诊，贻误最佳治疗时机。

中华医学会糖尿病学会副主任委员纪立农指出：将糖化血红蛋白用于诊断糖尿病，将是糖尿病诊断和筛查领域的一场革命。但在目前，我们还需要谨慎使用糖化血红蛋白来诊断糖尿病，中国的HbA1c检测工作还处于起步阶段。医师对HbA1c检测在糖尿病管理中的重要作用缺乏重视，HbA1c检测在国内尚未普及，各地实验室检测方法、标准不一，检测结果差异较大。

随着2010-03-20中国科协科普部及中华医学会科普部“糖尿病防治技术筛选和普及研究课题组”牵头的中国糖化血红蛋白教育计划项目在北京的启动，将促进糖化血红蛋白检测技术在我国糖尿病管理中的广泛和正确使用，加速糖化血红蛋白检测方法的标准化进程，开展与糖化血红蛋白应用相关的研究工作。

2010年美国糖尿病协会《糖尿病临床治疗推荐》增加糖基化血红蛋白(HbA1c≥6.5%)作为糖尿病的诊断标准，糖尿病的诊断标准增加到4个，即HbA1c≥6.5%(正常参考值4%～6%)，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L，高血糖的症状或高血糖危象伴随机血糖≥11.1 mmol/L。推荐强调要采用国家(美国)糖基化血红蛋白标准化方案 (the National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP)认可的检测方法，并使用DCCT参照的检测方法进行标化。如无高血糖症状，和空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L一样，需要重复检测HbA1c确诊。这种改变与2009年国际专家委员会关于使用HbA1c用于诊断糖尿病的观点相一致。最后，笔者希望随着中国糖化血红蛋白教育计划项目的开展，HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断和初筛会在我国进一步开展和大范围的使用，在未来的日子为更多的人带来益处。

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It's been decades for Glycated hemoglobin(also HbA1c)to determine the blood sugar of patients with diabetes.In diabetes screening and diagnosis，the current guidelines use measurement of plasma glucose either fasting，after glucose load for 2 hours or glucose tolerance test.But researchers found that the current method has deficiencies like poor subjects，be related to diet，fasting or by the effects of defects such as lack of a reasonable standard screening.These diagnostic methods have shortcomings warranting a potential diagnostic role for HbA1c.In 2010，the"Recommended Diabetes Treatment"of the American Diabetes Association added Glycosylated hemoglobin(HbA1c≥6.5%)as the standard of diabetes diagnosis.The following summary states relevant issues，fasting appliance and future prospect for HbA1c as the measurement of diabetes.

Diabetes；Glycated hemoglobin；Screening；Diagnosis

1005-619X(2011)03-0243-03

book=245,ebook=224

2010-09-01)