戴佳亮 洪一鸣 熊 杰 何小飞 沈振陆 莫卫民

（浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310014）

N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物具有广泛的生理活性，现已成为新药开发创制的研究热点之一。例如，6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物对PC3、A431、Bcap-37和GC823等肿瘤细胞有抑制作用的［1］；5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物是erbB2受体酪氨酸激酶的有效抑制剂［2］；N上吡唑环取代的4-氨基喹唑啉衍生物，作为Aurora B激酶抑制剂有活性［3］；国内宋宝安课题组也合成了一些具有生物活性的N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物［4-6］。近年来，一些具N-取代-4-氨基喹唑啉结构的药物，例如：吉非替尼（Gefitinib），埃罗替尼（Erlotinib），二甲苯磺酸拉帕替尼（Lapatinib ditosylate），卡纽替尼二盐酸盐（Canertinib dihydrochloride）等都已陆续上市［7］。

N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的合成方法通常是以4-氯喹唑啉类化合物和胺类化合物为原料，在碱性或酸性条件下经SNAr取代反应得到。我们还研究了Pd2（dba）3/Xantphos/Na2CO3条件下4-氯喹唑啉类化合物和3-氨基-1H-吡唑化合物经选择性C-N成键合成新型N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的反应［8］。因此，4-氯喹唑啉类化合物的合成是研究N-取代-4-氨基喹唑啉衍生物的一个重要内容。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

本文用的试剂若无特别说明，均为市售CP或AR级，不经特别处理，直接使用。美国Aglient公司6210 LC/TOF和美国Thermo公司DECX-60000 LCQ Deca XP质谱仪；德国Bruker公司Bruker DRX 500核磁共振仪；四川大学科仪厂XRL-1显微熔点测定仪；美国Varian公司ProStar高效液相色谱。

1.2 合成路线

1.3 实验步骤

0.1mol邻氨基苯甲酸类化合物，0.2mol醋酸甲脒或醋酸乙脒，100mL异戊醇投入250mL三口烧瓶中，回流8h，冷却，过滤得到白色固体，即为喹唑啉-4（3H）-酮类化合物1，分离收率见表1。

100mL三口烧瓶中投入8mmol化合物1，20mL POCl3，数滴（i-Pr）2NEt，回流2.5h，减压蒸馏除去多余的POCl3，冷却，在冰浴条件下加入80mL CH2Cl2溶解反应产物，然后把CH2Cl2溶液慢慢倾入100mL 1mol/L的冰盐酸中，再用100mL 1mol/L的冰盐酸洗涤反应瓶，合并两部分溶液，振荡分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用无水K2CO3搅拌至pH值为中性，过滤，减压浓缩，过柱得到产物2，分离收率见表1。

表1 中间体1和产物2的分离收率

2 结果与讨论

2.1 产物鉴定

1a，白色固体，mp=198℃～200℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.51～7.54（m，1H），7.67（d，J=8Hz，1H），7.80～7.84（m，1H），8.09（s，1H），8.12～8.13（m，1H），12.24（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），146.0［M+H+］。

1b，白色固体，mp=258℃～259℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.44（s，3H），7.57（d，1H，J=8.5Hz），7.63～7.65（m，1H），7.92（m，1H），8.02（s，1H），12.07（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），161.1［M+H+］。

1c，白色固体，mp=249℃～251℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.50（s，3H），7.39～7.42（m，1H），7.68（d，1H，J=7.5Hz），7.97（d，1H，J=7.5Hz），8.12（s，1H），12.20（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），161.1［M+H+］。

1d，白色固体，mp=242℃～243℃；1H NMR（DMSO-d6），δ3.87（s，3H），7.41～7.43（m，1H），7.51（d，1H，J=3Hz），7.62（d，1H，J=9Hz），7.98（s，1H），12.19（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），177.1［M+H+］。

1e，白色固体，mp=262℃～264℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.71（d，1H，J=7Hz），7.84～7.86（m，1H），7.06（d，1H，J=2.5Hz），8.14（s，1H），12.44（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），181.2［M+H+］。

1f，白色固体，mp=249℃～250℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.56～7.58（m，1H），7.74（d，1H，J=2Hz），8.12（d，1H，J=8.5Hz），8.15（s，1H），12.42（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），181.5［M+H+］。

1g，白色固体，mp=238℃～240℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.69～7.81（m，3H），8.10（s，1H），12.38（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），164.9［M+H+］。

1h，白色固体，mp=234℃～244℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.38～7.42（m，1H），7.45～7.47（m，1H），8.16（s，1H），8.17-8.20（m，1H），12.43（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），165.1［M+H+］。

1i，棕色固体，mp=282℃～283℃；1H NMR（DMSO-d6），δ7.87（d，1H，J=9Hz），8.32（s，1H），8.12（d，1H，J=8.5Hz），8.54～8.56（m，1H），8.81（d，1H，J=3Hz），12.76（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），192.0［M+H+］。

1j，白色固体，mp=246℃～248℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.352（s，3H），7.296～7.363（m，2H），8.113～8.143（m，1H），12.310（br，s，1H）；MS（ESI），（m/z），178.0［M+H+］。

2a，白色固体，mp=73℃～74℃；1H NMR（CDCl3），δ7.73～7.76（m，1H），7.96～8.00（m，1H），8.07～8.09（d，1H，J=8.5Hz），8.27～8.28（m，1H），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ124.00，125.78，128.76，129.05，134.91，151.06，153.65，162.46；MS（APCI），（m/z），165.0［M+H+］。

2b，白色固体，mp=83℃～84℃；1H NMR（DMSO-d6），δ2.59（s，3H），7.95～8.02（m，3H），9.04（s，1H）；13C NMR（DMSO），δ21.75，123.49，124.30，128.55，138.17，140.52，149.59，153.35，161.02；MS（APCI），（m/z），179.0［M+H+］。

2c，白色固体，mp=112℃～113℃；1H NMR（CDCl3），δ2.78（s，3H），7.59～7.624（m，1H），7.79～7.80（d，1H，J=7Hz），8.10～8.12（d，1H，J=6.5Hz），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ17.52，123.51，124.01，128.55，134.85，137.40，150.27，152.63，162.62；MS（APCI），（m/z），179.0［M+H+］。

2d，白色固体，mp=89℃～90℃；1H NMR（CDCl3），δ4.01（s，3H），7.43～7.44（d，1H，J=2.5Hz），7.58～7.61（m，1H），7.96～7.98（d，1H，J=9Hz），8.94（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ56.03，102.63，125.16，128.10，130.33，147.32，151.71，159.55，160.55；MS（APCI），（m/z），195.0［M+H+］。

2e，白色固体，mp=141℃～142℃；1H NMR（CDCl3），δ7.91～7.92（d，1H，J=9Hz），8.03～8.05（d，1H，J=9Hz），8.27（s，1H），9.06（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ124.64，124.67，130.53，135.03，135.98，149.55，153.85，161.46；MS（APCI），（m/z），199.0［M+H+］。

2f，白色固体，mp=113℃～114℃；1H NMR（CDCl3），δ7.68～7.71（m，1H），8.08（d，1H，J=2Hz），8.2～8.23（d，1H，J=9Hz），9.05（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ122.47，127.21，127.87，130.22，141.48，151.55，154.70，162.39；MS（APCI），（m/z），199.0［M+H+］。

2g，白色固体，mp=116℃～117℃；1H NMR（CDCl3），δ7.73～7.77（m，1H），7.89～7.99（m，1H），8.10～8.13（m，1H），9.05（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ109.57，109.77，125.00，125.08，125.44，125.65，131.82，131.89，148.34，153，27，53.29，161.92，161.97，160.47，162.48；MS（APCI），（m/z），183.0［M+H+］。

2h，白色固体，mp=76℃～78℃；1H NMR（CDCl3），δ7.50～7.54（m，1H），7.70～7.72（m，1H），8.31～8.34（m，1H），9.04（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ112.78，112.95，119.53，119.94，121.21，128.74，128.83，152.75，152.86，154.72，162.19，165.20，167.26；MS（APCI），（m/z），183.0［M+H+］。

2i，黄色固体，mp=105℃～106℃；1H NMR（CDCl3），δ8.26～8.28（d，1H，J=9Hz），8.74～8.76（m，1H），9.22（d，1H，J=3.5Hz），9.225（s，1H）；13C NMR（CDCl3），δ122.41，123.12，128.84，129.16，145.53，149.46，152.84，160.41；MS（APCI），（m/z），210.0［M+H+］。

2j，白色固体，mp=81℃～82℃；1H NMR（CDCl3），δ2.85（s，3H），7.40～7.44（m，1H），7.59～7.60（m，1H），8.25～8.28（m，1H）；13C NMR（CDCl3），δ26.07，112.05，112.21，118.37，118.57，119.00，128.58，128.67，153.15，153.26，161.81，164.84，165.32，167.37；MS（APCI），（m/z），197.0［M+H+］。

2.2 氯化反应

中间体喹唑啉-4（3H）-酮类化合物1的氯化通常是以POCl3或POCl3/PCl5为氯化试剂进行。由于氯化产物4-氯喹唑啉类化合物对水较为敏感，容易水解，因此，后处理方式对产物的收率影响很大。采用本文的后处理方式，可较大限度地抑制产物的水解，获得较高的收率。本文的氯化反应收率与一般文献报道的收率相比有较大幅度的提高，例如，本文中产物2e的氯化反应收率为80％，而文献报道的收率仅为15％左右［6］。

3 结论

以邻氨基苯甲酸类化合物和醋酸甲脒或醋酸乙脒为原料，经环合反应能以较高收率得到喹唑啉-4（3H）-酮类化合物，再以POCl3为氯化试剂进行氯化，得到可用于合成N-取代-4-氨基喹唑啉类化合物的重要中间体4-氯喹唑啉类化合物。氯化反应中采用本文所述的后处理方法，能有效提高产物的收率。

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