叶 飞, 高仁孝,, 沈 宁, 丁志新

(1. 西安建筑科技大学 理学院 化学系,陕西 西安 710055; 2. 西安瑞联近代电子材料有限责任公司,陕西 西安 710077)

西他列汀{8,化学名7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪磷酸水合物}是默克公司研发并于2006年经美国食品药品管理局批准，用于治疗Ⅱ型糖尿病的首个DDP-Ⅳ抑制剂，其商品名为Januvia。8主要通过保护胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肠抑胃肽(GIP)以达到治疗糖尿病的目的[1]。Scott等[2]的研究显示，8具有良好的耐药性和安全性。

8的合成方法较多，工业上主要采用默克公司[3～6]的最新方法:以[(COD)RhCl]2和Josiphos SL-J002-1为手性催化剂不对称氢化烯胺(氢化转化率82%～89%,ee值89%～95%);再与磷酸生成8的磷酸盐。该路线需昂贵的催化剂，且反应条件苛刻。

本文改用廉价的NaBH4代替昂贵的手性催化剂，并以(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸为拆分剂制得8。

Scheme1

以2-氯吡嗪为原料制备3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(3)[7～9]。N,N-羰基二咪唑活化2,4,5-三氟苯乙酸与丙二酸亚异丙酯反应得5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(4);4与3缩合制得4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]哌嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁烷-2-酮(5);5在甲醇中完成氨化制得6;6经NaBH4还原制得西他列汀外消旋体(7);7经(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸拆分,再与磷酸反应合成了ee>93%的8(Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR和MS表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker Avanceav 500型核磁共振仪(D2O为溶剂, TMS为内标);Bruker TENSOR 27型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)；Shimadzu LCMS-2010EV型质谱仪；Shimadzu LC-10ATVP型液相色谱仪(HPLC)； Shimadzu DSC-60型示差扫描量热分析仪。

2-氯吡嗪,河北省邯郸市赵都精细化工厂;2,4,5-三氟苯乙酸,上海瀚威化学发展有限公司;丙二酸亚异丙酯,常州莱茵达医药原料有限公司;N,N-羰基二咪唑,盐城市药物化工厂;(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸,上海翰鸿化工科技有限责任公司;其余所用试剂均为工业品。

1．2 合成

(1) 2-肼基吡嗪(1)的合成

氮气保护。在三口瓶中加入80%水合肼62.6 g(1.0 mol),搅拌下于60 ℃滴加2-氯吡嗪23 g(0.2 mol),滴毕,于65 ℃反应5 h(TLC跟踪)。冰浴降温至2 ℃(析出浅黄色晶体)，过滤，滤饼干燥得浅黄色固体120.9 g，收率95.0%，纯度97.4%(HPLC,下同);ESI-MSm/z: 111(M++H)。

(2) 3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(2)的合成

氮气保护。在三口瓶中加入111.0 g(0.1 mol),冷却至-5 ℃,搅拌下缓慢滴加三氟乙酸酐42 mL(0.3 mol)(控制在0 ℃以下),滴毕,于室温反应2 h;加入多聚磷酸(未稀释)50 mL(反应液变为橘红色)，回流反应2 h。滴加水100 mL(控制在40 ℃以下),滴毕，用NaOH溶液调至pH 7～8(反应液由橘红色变为黄色，并有大量浅黄色固体析出)。过滤，滤液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，残余物用正己烷重结晶得淡黄色固体27.7 g，收率70.1%，纯度99.8%, m.p.104.7 ℃; ESI-MSm/z: 189(M++H)。

(3)3的合成

在三口瓶中加入23.5 g(19 mmol),乙醇100 mL和10%Pd/C 0.8 g,于30 ℃常压加氢反应4.5 h(TLC跟踪)。滤除钯碳，滤液浓缩至原体积的1/2，于室温通入HCl气体至不再有白色固体析出。过滤,滤饼干燥得白色晶体32.5 g，收率59.8%，纯度97.7%; ESI-MSm/z: 193(M++H)。

(4)4的合成

在三口瓶中加入2,4,5-三氟苯乙酸5.0 g(26 mmol)的THF(80 mL)溶液，N,N-羰基二咪唑5.0 g(31 mmol)活化，搅拌下于50 ℃加入丙二酸亚异丙酯4.2 g(29 mmol)，反应5 h(TLC跟踪);缓慢降温至30 ℃。加入50%乙酸异丙酯水溶液60 mL(反应液颜色变为橘红色)，反应30 min。用浓盐酸调至pH 2～3，静置分层,有机层蒸干溶剂后得浅黄色固体，用混合溶剂[V(正庚烷) ∶V(乙酸异丙酯)=2 ∶1]60 mL于2 ℃搅拌1 h后过滤，滤饼干燥得白色针状晶体46.1 g，收率87.2%，纯度99.2%， m.p.121.9 ℃; ESI-MSm/z: 317(M++H)。

(5)5的合成

在三口瓶中加入乙酸异丙酯50 mL,45.0 g(16 mmol)和33.6 g(16 mmol)，搅拌下滴加N,N-二异丙基乙胺3 mL,滴毕，于80 ℃反应5 h。缓慢降温至30 ℃，加水50 mL，分液，有机层用水(3×50 mL)洗涤，浓缩至10 mL,滴加正庚烷60 mL，滴毕,搅拌2 h，过滤,滤饼干燥得浅黄色固体54.3 g，收率66.7%，纯度90.1%。

(6)6的合成

在三口瓶中加入510.0 g(25 mmol)的甲醇(100 mL)溶液，醋酸铵9.5 g(125 mmol)，氨水10 mL，搅拌下于58 ℃反应30 min后有白色固体析出，继续反应2 h。降至室温后过滤，滤饼干燥得白色固体69.2 g，收率92.2%，纯度99.3%， m.p.197.3 ℃; ESI-MSm/z: 406(M++H)。

(7)7的合成

在三口瓶中加入THF 50 mL，于-10 ℃加入NaBH41.0 g,搅拌下滴加甲基磺酸2.0 g(保持-5 ℃左右),滴毕，加入61.0 g(2 mmol)的异丙醇(10 mL)溶液，于-15 ℃反应4.5 h。加水30 mL，用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得无色油状液体70.6 g，收率59.7%。

(8)8的合成

在三口瓶中加入(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸0.5 g的异丙醇(15 mL)溶液,于65 ℃加入70.5 g(1 mmol)的甲醇(15 mL)溶液，搅拌30 min后有白色固体析出。过滤，滤饼用50%甲醇重结晶;将其加入水中，用氨水调至pH 10，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液减压脱溶后加入异丙醇30 mL，搅拌下滴加85%H3PO4，过滤，滤饼干燥得白色固体80.2 g，收率31.1%,纯度99.5%,ee>93%, m.p.209.2 ℃;1H NMRδ: 7.06(m, 1H), 6.92(m, 1 H), 4.76(s, 2H), 4.75(d,J=17.6 Hz, 1H), 4.70(d,J=17.6 Hz, 1H), 4.11(m, 2H), 4.08(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.89～3.78(m, 2H), 3.79(m, 2H), 2.92(m, 2H), 2.86～2.79(m, 1H), 2.79(dd,J=17.1 Hz, 1H), 2.68(m, 1H); IRν: 3 196, 3 027, 2 926, 2 861, 1 649, 1 521, 1 453, 1 425, 1 339, 1 278, 1 230, 1 167, 1 093, 1 021, 960, 850, 552 cm-1; ESI-MSm/z: 408(M++H)。

2 结果与讨论

2.1 合成

在1的合成过程中，采用冷却、过滤的方法，简化了操作步骤，收率从文献的81.0%[7]提高到95.0%。

合成4时，对比了N,N-羰基二咪唑与特戊酰氯两种助剂对2,4,5-三氟苯乙酸的活化性能。结果发现，在不加催化剂二甲氨基吡啶(DMAP)的情况下，特戊酰氯对2,4,5-三氟苯乙酸没有活化作用，而N,N-羰基二咪唑的活化作用明显。

表 1 添加剂对6转化率的影响*Table 1 Effect of additives on conversion of 6

*反应条件同1.2(7)

合成7时,其它条件同1.2(7),尝试了不同添加剂对6转化率的影响，结果见表1。从表1可以看出，不加添加剂时，反应无法进行，这说明添加剂对反应起到了催化作用。三氟化硼乙醚络合物与甲基磺酸对该反应的活化能力最强，考虑到三氟化硼的剧毒性，因此甲基磺酸是最合适的添加剂。

2.2 拆分

拆分剂尝试了(-)-L-酒石酸与(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸,结果发现，用(-)-L-酒石酸拆分，8的ee值只有4%左右；用(-)-二对甲苯酰-L-酒石酸拆分，8的ee值在93%以上。

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