罗光顺

(华东理工大学药学院,上海200237)

保护-烷基化-脱保护法制备脂肪仲胺

罗光顺

(华东理工大学药学院,上海200237)

以对甲苯磺酰胺为原料,经烷基化、镁/甲醇脱去磺酰基保护基制备对称仲胺化合物,合成了9个脂肪仲胺化合物,产率达90%,产品结构经核磁共振氢谱得到确证.将合成的二苄基胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行胺交换反应,制备N,N-二苄基甲酰胺二甲基缩醛(DM FDMA),扩大了该方法的应用范围.

仲胺化合物;对甲苯磺酰胺;烷基化;脱保护;DM FDMA

临床应用的药物中,超过半数是胺或者酰胺类化合物[1],胺类化合物作为重要的生物活性物质广泛存在于自然界中.氨基,特别仲胺是众多天然产物和生物活性分子的合成子,也是很多药物的活性官能团[2].仲胺化合物同时也是有机合成化学中的重要中间体和金属配体[3-4].有关仲胺合成方法的研究,不仅有利于促进现代有机合成方法学的研究和应用,而且对于当代药物化学发展有着举足轻重的作用和意义[5].近年来,合成仲胺的新方法主要包括直接N-烷基化法、还原胺化法和保护-烷基化-脱保护法[6]. N,N-二苄基甲酰胺二甲基缩醛在有机合成中常用作伯胺的保护基[7],在药物研究中也被用作前药基团脒基的制备[8].本文以对甲苯磺酰胺为原料,经烷基化反应和脱保护基反应,制备脂肪仲胺类化合物,并将合成的仲胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DM FDMA)反应,制得N,N-二苄基取代类似物.

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

X-4型显微熔点仪(上海申光光学仪器厂);Bruker Avance-400型核磁共振仪(内标物为TM S,瑞士Bruker公司).快速柱层析用硅胶(200～300目,山东青岛海洋化工厂产品);HSGF-254薄层层析预制板(山东烟台化工实验厂);石油醚(60～90℃)、乙酸乙酯及二氯甲烷均为分析纯或工业品重蒸;其他试剂均为分析纯.

1.2 脂肪仲胺类化合物合成步骤及结构确证

以对甲苯磺酰胺为原料,经烷基化和脱保护基反应制备脂肪仲胺类化合物,其反应式如下:

在脂肪仲胺Ⅳ-1～Ⅳ-9化合物的反应式中,X取代基分别为Br,Cl,CH3SO3,Br,Cl,Cl,Cl, CH3SO3,Cl;R取代基分别为N-C7H15-,N-C9H19,N-C11H23-,C6H5-,4-CH3OC6H4-,4-FC6H4-, 4-MeC6H4-,C6H5CH2CH2-,2-呋喃基.以下以二正辛基胺(Ⅳ-1)的合成反应为例说明.

在氩气保护下,向干燥的10 m L的N,N-二甲基甲酰胺(DM F)中加入0.44 g,60%的氢化钠,在搅拌下分批加入0.86 g的对甲苯磺酰胺(Ⅰ),直到没有气体产生;然后,一次性加入2.03 g的1-溴正辛烷(Ⅱ),升温到50℃,反应3 min,经薄层色谱检测(石油醚和乙酸乙酯的体积比为20∶1)至反应结束.最后,加入50 m L的乙酸乙酯进行淬灭反应,用3×20 m L的水洗涤,经无水硫酸钠干燥,并减压浓缩干制,可得N,N-二正辛基对甲苯磺酰胺(Ⅲ-1),测得产品质量为1.63 g的,产率为100%.

将1.63 g的仲胺Ⅲ-1悬浮于50 m L甲醇中,加入0.8 g的光亮镁条,在室温下搅拌过夜.反应结束后,用浓HCl调节p H值为1,将所得固体过滤,即为二正辛基胺的盐酸盐,测得产品质量为1.25 g,收率为90%.将盐酸盐溶于20 m L的二氯甲烷中,用2 mol·L-1NaOH水溶液调节p H值大于8,分离出二氯甲烷层;然后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩干,可得到1.08 g的游离碱——二正辛基胺Ⅳ-1.

取少量游离碱样品经柱层析纯化后,由核磁共振氢谱(1H NM R)确证结构,如表1所示.其他仲胺(Ⅳ-2～Ⅳ-9)的合成均参考此操作,核磁共振氢谱确证结构也如表1所示.表1中:J为耦合常数.

1.3 N,N-二苄基甲酰胺二甲基缩醛的合成及结构确证

将1.97 g的合成物二苄基胺(Ⅳ-4)与10 m L的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DM FDMA)回流24 m in,减压浓缩除去过量的DM FDM A.残留物即为化合物V-4,产品质量为2.30 g,黄色油状物,产率(η)为85%,产物经核磁共振氢谱(1H NM R)确证结构(表1).其合成反应式如下:

表1 化合物的1H NMR谱图数据Tab.1 1H NMR spectroscopy data of target compouds

2 结果与讨论

2.1 烷基化反应

以二苄基胺的合成为例,考察溶剂对烷基化反应收率的影响.结果表明,当以DM F为溶剂时,反应在室温反应时间长达12 min,且原料始终消耗不完,收率为88%;而当温度升高到50℃,反应结果很好,时间大大缩短,只需要3 min即可反应完全,收率为100%.当以四氢呋喃、二氧六环、甲苯为溶剂时,虽然温度达到了溶剂的回流点,但反应速度均较DM F慢,反应收率也较低,对应的收率分别为65%,78%,33%.

究其原因在于,烷基化反应属于亲核取代反应,影响该反应的因素主要是溶剂、温度和反应时间.极性非质子溶剂因其对物料具有良好的溶解性而显著提高反应收率,升高温度可以加快反应速度,有效缩短反应时间.

2.2 脱保护反应

对甲苯磺酰基的脱除有多种方法,如溴化氢/醋酸回流、萘钠还原、锂氨还原等[9].这些方法的条件比较苛刻,需要用到危险的碱金属试剂(如钠,锂).文中采用较便宜安全的金属镁,以甲醇为溶剂,在室温下就能顺利脱除对甲苯磺酰基[10],且收率达到90%.相比较而言,该方法更易于操作.

3 结束语

合成了9个脂肪仲胺化合物,产率达90%,产品结构经核磁共振氢谱得到确证.相比较传统的仲胺合成方法(N-烷基化法和还原胺化法),所报道的方法选择性高、副产物少、收率较高、操作简便、条件温和、无需特殊设备.所合成的仲胺可与DM FDMA进行胺交换,制得N,N-二取代甲酰胺二甲基缩醛,进一步拓展了该方法的应用范围.

华东理工大学药学院段文虎教授给予指导和支持,特此致谢.

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Synthesis of Secondary Fatty Am ines via Protection-Alkylation-Deproection Process

LUO Guang-shun
(School of Pharmacy,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

A series of secondary amines were synthesized via alkylation and dep rotection of p-toluene sulfonamide w ith a yield of 90%in two steps.The structures of the secondary amines were confirmed by1H NMR spectroscopy.Reacting the synthesized dibenzyl amine w ith DM FDMA gave N,N-dibenzyl formamide dimethyl acetal,w hich expanded the application scope of thismethod.

secondary amine;p-toluene sulfonamide;alkylation,dep rotection;DM FDMA

O 625.62

A

(责任编辑:黄晓楠 英文审校:陈国华)

1000-5013(2010)05-0539-03

2009-12-21

罗光顺(1981-),男,博士,主要从事制药工程与技术的研究.E-mail:guangshun.luo@gmail.com.

国家自然科学基金资助项目(30721005)