刘海琴，袁皓琛

银屑病是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病，其病理过程十分复杂，涉及诸多细胞因子及免疫分子，趋化因子及其受体在其中是至关重要的一环[1]。趋化因子通过其相应受体对多种细胞如淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞等的趋化作用而在多种疾病的免疫反应及炎症损伤中发挥着重要作用。银屑病病因复杂，趋化因子及其受体与银屑病的关系是研究的热点之一。

1 趋化因子及其种类

趋化因子是一类能趋化细胞作定向移动的细胞因子，是由小分子分泌蛋白组成的一个大的细胞因子超家族，在病原体的清除、炎症反应、移植排斥、造血、血管生成、肿瘤发生、HIV感染等过程中发挥重要作用[2,3]，是近年来发现的一系列结构相似、分子质量为8-10ku、具有趋化功能的一类细胞因子的总称。目前，人类已发现50余种趋化因子。依据其氨基末端保守序列的不同可分为CXC型、CC型、C型、CX3C型。目前，研究较多的是CXC和CC两类，也有学者将这两类分别命名为α类和β类趋化因子。

1.1 CXC型趋化因子（CXCL1～CXCL16）也称α趋化因子，主要趋化中性粒细胞，其结构特点是氨基末端的两个半胱氨酸中间隔一个非保守氨基酸，家族中主要包括白介素-8（IL-8）、生长相关基因-α/黑素瘤生长刺激活性（GRO-α/MGSA）、γ-干扰素诱导蛋白 -10（IP-10）、γ-干扰素诱导蛋白 -9（IP-9/ITAC）、γ-干扰素诱导的单核因子（MIG）、血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT）、B4、C3a、C5a[4]。

1.1.1 IL-8（CXCL8） 在银屑病的发病机制中占据着重要地位，是研究最多的一种趋化因子，可由角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、单核细胞等多种细胞产生。目前认为，IL-8主要与银屑病皮损中的中性粒细胞浸润有关，在体外具有趋化中性粒细胞、T细胞的活性。

1.1.2 GRO-α/MGSA（CXCL1） 可由角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞、单核细胞等产生，具有趋化中性粒细胞的活性。其在血管内皮细胞及浸润炎细胞上的高表达使其在促进白细胞游出和进入表皮中起重要作用。GRO-α与IL-8在银屑病皮损局部表达增高且协同定位于皮损乳头层上的表皮层[5,6]。

1.1.3 IP-10（CXCL10） 主要由 IL-1和 IFN-γ刺激产生，已在活动期银屑病皮损处检测到其表达，且在银屑病表皮中的高表达可促使角质细胞异常增生[7]。IP-10、IP-9/ITCA(即CXCL11)主要表达于基底层角质形成细胞。

1.2 CC型趋化因子（CCL1～CCL27）又称β趋化因子，与α趋化因子相比较，β趋化因子与银屑病关系的研究起步较迟，包括巨噬细胞炎性蛋白-1α/β（MIP-1α/β）、 巨 噬 细 胞 炎 性 蛋 白 -3α/β（MIP-3α/β）、正常T细胞表达和分泌的活化调节蛋白（RANTES）、单核细胞趋化蛋白 -1/2/3/4(MCP-1/2/3/4)、CTACK等，与单核细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞的趋化有关。

1.2.1 RANTES（CCL5） 是由T细胞产生的8ku的蛋白质，也是唯一由血小板产生的CC型趋化因子，上皮细胞、内皮细胞、一些肿瘤细胞系和类风湿关节炎滑膜成纤维细胞也可产生RANTES，IL-1、TNF、INF-γ和IL-4能调节RANTES的产生，趋化记忆性T细胞及人单核细胞。有文献报道，RANTES 在体外能趋化嗜酸性粒细胞、记忆性T细胞及单核细胞，表明其可能在慢性炎症性疾病及过敏性疾病中发挥作用。曾有学者通过体外实验证实，正常人角质形成细胞受到适量的TNF-α与INF-γ的联合刺激，其分泌至上清液中的RANTES水平明显增高。由此推断，银屑病皮损处大量的T细胞浸润与该处RANTES有一定关系，同时，这些T细胞又能释放多种细胞因子，作用于角质形成细胞和炎症细胞，促使银屑病发生和发展。

1.2.2 MCP MCP有四个成员，即MCP-1～MCP-4，其生物学活性相似，对单核细胞具有较强的趋化作用[8]。单核细胞趋化蛋白-1（CCL1），在体外，T细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、角质形成细胞皆具有产生MCP-1的能力，MCP-1具有趋化单核细胞、T细胞、嗜碱性粒细胞的活性；但在体内，MCP-1对巨噬细胞有选择性趋化作用，而对T细胞及中性粒细胞无趋化活性，在一定程度上参与了银屑病的发病[9]，银屑病皮损部位表皮基底层KC表达MCP-1增强，与真表皮交界处浸润的单核细胞及巨噬细胞增多可能有一定关系[10]。MCP-1杂交信号在真皮-表皮交界处的上方最强，这可以解释巨噬细胞在皮损处基底下层的特征性分布。MCP-3/4主要通过趋化因子受体CCR2、CCR3作用于单核巨噬细胞，从而在一定程度参与了银屑病的发病。

1.2.3 MIP-3α（CCL20），在皮肤组织中，角质形成细胞、成纤维细胞、微血管内皮细胞和树突状细胞是CCL20的主要来源，可诱导淋巴细胞的趋化，对单核细胞无作用，是CCR6的唯一配体，可强有力地趋化记忆/效应T细胞以及未成熟树突状细胞，而且是目前所了解最有力的吸引朗格汉斯细胞（LC）前体的趋化因子。大量证据证明，T细胞以及树突状细胞尤其是LC在银屑病的炎症产生机制中发挥作用。

1.2.4 CTACK（CCL27），由角质形成细胞产生，在体外具有选择性趋化归巢皮肤的CLA+的记忆性T细胞亚群的活性，在银屑病皮损中表达上升，但与正常皮肤相比较无显著性差异，其特异性受体为CCR10。

1.3 Fractalkine（CX3CL1）是目前唯一所发现的CX3C（δ型趋化因子），又称为神经趋化蛋白，既有趋化因子的特性，又有黏附分子的特征，多表达于脑组织中的胶质细胞和脊髓神经元细胞、心脏、肾、肺以及肠组织中[11-15]，可趋化单核细胞及淋巴细胞，不能趋化中性粒细胞。其特异性受体是CX3CR1，主要表达在活化的T淋巴细胞、NK细胞表面，两者构成Fractalkine/CX3CR1系统。据研究，Fractalkine在银屑病患者的角质形成细胞和血管内皮细胞中表达显著增强[16]。

2 趋化因子受体及其种类

趋化因子受体是能够特异性结合趋化因子的细胞膜蛋白，由7个跨膜亚单位组成，属于G蛋白偶联受体家族，根据配体的不同，趋化因子受体可分为四类：CXC趋化因子受体（CXCR），CC趋化因子受体（CCR），CX3C趋化因子受体（CX3CR）及目前还没有发现配体的orphan受体[17]。根据趋化因子受体与配体结合特异性不同，又可将趋化因子受体分为3类：特异性趋化因子受体（一种受体只能结合一种配体）；共享性趋化因子受体（一种受体能结合家族中多个配体）；杂合性趋化因子受体（能与CC、CXC家族中多个趋化因子结合）。

2.1 CXC型趋化因子受体分为CXCR1～CXCR5。

2.1.1 CXCR1 只选择性结合白介素 8（IL-8），CXCR2对中性粒细胞活化蛋白2（NAP-2）、上皮细胞来源的中性粒细胞趋化物78（ENA-78）、生长相关癌基因（GRO）均具有较高的亲和力。寻常型银屑病患者的表皮中存在大量IL-8、活化的PMNLs（多形核白细胞）及T细胞，真皮乳头具有高表达的GRO-α，这两种趋化因子的靶细胞均主要为PMNLs，其特异性受体即为CXCR1及CRCR2，IL-8及GRO-α通过这两个受体趋化PMNLs至皮损部位。

2.1.2 CXCR3 选择性结合干扰素诱导蛋白-10（IP-10）、γ干扰素诱导的单核因子（MIG），在白介素-2（IL-2）活化的T细胞呈高表达。CXCR4表达于PMNLs、内皮细胞以及骨髓细胞，尤其是骨髓T淋巴细胞、基质细胞衍生因子（SDF-1）为其生物学配体。辅助性T细胞（Th细胞）可分为Th1细胞亚群及Th2细胞亚群，Th1主要产生IL-2及IFN-γ参与细胞介导的炎症反应，银屑病皮损中浸润的T细胞主要为Th1细胞，Th2主要产生IL-4、IL-5及IL-10参与抗体介导的免疫反应。有研究表明，银屑病皮损中浸润的T细胞主要为Th1细胞，CXCR3选择性表达于Th1细胞，而CXCR4选择性表达于Th2细胞，银屑病皮损中T细胞亚群（CD4+T细胞）主要表达CXCR3[18]。CXCR3及CXCR4与特异性配体结合，可能与银屑病中T淋巴细胞向皮损部位的移行有关。

2.2 CC型趋化因子受体分为CCR1～CCR10。

2.2.1 CCR1 为正常T细胞表达和分泌的活化调节蛋白（RANTES）、巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）的高亲和力受体，也可结合单核趋化蛋白2（MCP-2）、MCP-3及MIP-5及趋化因子β-8。

2.2.2 CCR6 属于CC类趋化因子受体家族成员之一，已发现主要在记忆性T细胞、非成熟树突状细胞、B细胞上表达，属于特异性趋化因子受体，目前它的配体仅发现为MIP-3α[19,20]。CCR6及其唯一配体CCL20有可能通过对记忆/效应T细胞以及未成熟树突状细胞的吸引，促进T细胞及树突状细胞在局部聚集，从而参与银屑病的发生。根据李家文等实验研究[21],银屑病患者皮损中β趋化因子CCL20及其受体CCR6mRNA的表达较正常人皮肤组织明显增高，结合以往实验结果，为证实β趋化因子CCL20及其受体CCR6与银屑病的发病可能有联系提供了一个依据。皮损中，CXCL8+T细胞持续高表达趋化因子受体CCR6，提示趋化因子受体CCR6在早期炎症T细胞趋化中具有重要作用[22]。研究证实，银屑病皮损中表达CLA、CCR4及CCR6的T细胞明显高于外周血，表明CLA、CCR4以及CCR6可能在T细胞向表层迁移中发挥重要作用[23]。

2.2.3 CCR7 表达于活化的T细胞、B细胞和树枝状细胞上，可特异性结合MIP-3β。大多数研究者认同：根据是否表达CCR7可把记忆性T细胞分为两类，即CCR7+和CCR7-记忆性T细胞[24]。经典免疫记忆理论认为CCR7+记忆性T细胞表达淋巴结归巢受体，并缺乏迅速产生免疫效应的功能，但它能有效刺激树突状细胞、辅助B细胞，并在再次接触相同抗原时分化成CCR7-记忆性T细胞，而正常人皮肤中很少见到CCR7+记忆性T细胞，研究发现银屑病患者CCR7表达显著高于正常人，提示CCR7+记忆性T细胞可能具有直接免疫作用的功能，并且同时作为一种记忆型细胞长期存在机体中[25]。

2.2.4 CCR10 高表达于小肠及结肠，在皮肤表达于皮肤黑素细胞、成纤维细胞、T细胞、朗格汉斯细胞及微血管内皮细胞，结合CTACK趋化因子，具有综合调节T细胞功能的作用[26]。

2.3 CX3CR1 高表达于银屑病患者真皮微血管内皮细胞及抗原提呈细胞，可特异性结合Fractalkine,从而促进单核细胞、NK细胞及T淋巴细胞向内皮细胞、上皮细胞及树突状细胞的黏附[11,16]。

综上所述，多种趋化因子通过其相应受体对淋巴细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等发挥趋化作用而在银屑病的发病中发挥着重要作用。至于其中何者在银屑病发病机制中占主导地位，以及是否还有更多的趋化因子及其受体参与其中，尚待进一步研究。

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