布卢姆

糖尿病肾病与肥胖

2009年美国糖尿病科学年会，糖尿病肾病临床进展研讨分会上，Karen A. Griffin讨论了肥胖与肾脏疾病之间的关系，他指出肥胖与晚期肾病的增加有着密切联系，一部分原因在于糖尿病与高血压的作用，但即使校正这些作用，慢性肾脏疾病风险上也只增加1.2～1.6倍。回顾慢性肾病(CKD)的各个时期，我们发现在CKD 3期、4期、5期肾病，肾小球滤过率(GFR)分别为30～59、15～29、以及＜15ml/min/1.73m2BSA，Griffin指出考虑到体型大小的影响，因此调整体表面积十分重要。凯萨医疗机构的一项分析显示，在一项8347955人的年随访中有1471人发展为终末期肾病(ESRD),校正年龄、性别、种族、教育、吸烟、糖尿病、血压、血脂以及其它因素，肥胖增加了ESRD的可能性，体重指数(BMI)≥35 kg/m2时，其风险增加5倍，BMI在30～34.9 kg/m2时其风险增加3倍，BMI在25～29.9 kg/m2时其风险增加1.5倍。存在大量不同的与肥胖相关的CKD，大部分病例与微量白蛋白尿、内皮功能异常、轻至中度的GFR下降有关，而这些又是心血管疾病的高危因素。尽管如此，肥胖与CKD共存进一步加剧了CKD的恶化。肥胖导致肾小球病以肾小球增大为特征，以及产生局灶性节段性肾小球硬化。发病机制可能跟高滤过导致肾小球毛细血管损伤及硬化有关，与实验上5/6的肾切除术后情况相似。从血流动力学观点看，肥胖者存在高GFR，一种在不同哺乳动物物种中由体重比较而得出的，在病态肥胖中减轻体重后出现GFR下降。

Griffin认为高滤过主要反映肾小球毛细血管流量增加而不是肾小球内压增加，这种高滤过由于肾移植供体中肾组织的缺失，或者孕妇代谢需求量的增加而产生。大部分高血压患者发展为良性肾小球硬化，但不是在极端的高血压水平，另外，，糖尿病肾病与其它肾脏疾病的患者在更大程度上比非蛋白尿CKD患者更会发展为肾损害，这种损害勉强与血压扯上关系，但要求是比较低的血压水平。Griffin演示了这个实验模型，并建议糖尿病患者或者肾脏疾病患者的血压控制目标应该低于原发性高血压患者控制水平。

存在保护性的肾脏自我调节机制以减少在没有肾脏疾病的情况下对高血压损害的敏感性。肥胖本身没有导致肾脏自身调节丧失的易感性增加，但是在出生时每个肾脏肾小球数量存在八倍的差异，且这个数量在出生后不会发生变化，低出生体重(胰岛素抵抗的一种危险因素)个体携带的肾小球数量较少。肾小球数量少的肥胖者可能成为肾小球体积极度增加的更大危险因素，因此进一步发展为压力性损害，肾小球体积增大潜在地增加了对损伤的易感性，这种损伤是通过增加肾小球毛细血管壁压而实现。Griffin通过提出一个肥胖患者进行性加重的肾小球硬化机制的多击概念进行了总结，其基础就是肾单位数量减少和/或其它潜在CKD的一种联合，对来自肥胖本身的肾小球高滤过和肾小球体积增大，该种联合会加重肾病的恶化。

糖尿病肾病和维生素D

Rajiv Agarwal详述了维生素D对糖尿病肾病及CKD的促进作用。30年前的一项研究将GFR＜35ml/min的受试者随机分为1，25-二羟维生素D(1,25-D)(每天1μg)组和维生素D3组(每天4000U)，该研究尽管是一个小样本研究但很有影响力，结果显示前者GFR进展性增加。不过Agarwal发现接受高剂量的骨化三醇者绝大多数产生了高钙血症，同时持续治疗时间很短。虽然如此，大家还是建议CKD患者不使用维生素D，这种观念阻碍了该领域的进一步发展。25-羟基维生素D[25(OH)D]被一种特异的近肾小管受体所摄取，然后经过1a羟化变成1，25-D，经过血循环在其它组织中起作用。尽管如此，肾脏之外的组织如单核细胞也存在1a羟化作用系统，产生细胞内或者旁分泌作用。维生素D对肾脏有许多潜在益处，包括通过维生素D/维生素D受体/RXR异源二聚体的作用下调肾素基因转录的肾素血管紧张素系统(RAS)的抑制，对胰岛素抵抗的作用，对血管平滑肌和内皮的作用以及在单核细胞和巨噬细胞中抗菌作用的激活。此外维生素D也下调转录生长因子(TGF)-β,减少肾小管间质纤维化，并且可以减少肾小球细胞的肾小球硬化，目前正在开始进入人体研究。维生素D的患病率、因肾小球滤过率减少而出现的甲状旁腺激素升高，不仅被认为1，25-D水平是低的，也被认为25(OH)D是低水平的。在肾炎性蛋白尿水平以下蛋白尿与25(OH)D是成反比的。

Agarwal注意到在接近有更大阳光暴露的赤道纬度区域高血压患病率低，表明这可能跟维生素D的状态有关。1，25(OH)D可能直接作用以减少血管平滑肌的增殖，而25(OH)D的缺乏与血管僵硬及内皮功能异常有着密切关系，没有证据表明携带高水平维生素D的终末期肾脏疾病患者有更大程度的动脉钙化。25(OH)D ＜15ng/ml的人高血压患病率是25(OH)D＞30ng/ml的人的6倍，并且1，25(OH)D四分位数也均与收缩压和舒张压有关。在一项单纯补钙或联合维生素D的对比研究中，后者不仅甲状旁腺激素减少，血压也更低。维生素D缺乏可能促进了高血压的发生发展。Agarwal回顾性分析了一项研究，该研究包括处于CKD3期和4期的220名患者，结果显示活性维生素D类似物帕立骨化醇具有抗蛋白尿作用，接受帕立骨化醇的患者31%减少蛋白尿（浸渍检测法），而接受安慰剂治疗者仅14%，不管是否使用ACEI或者血管紧张素受体阻滞剂(ARBs),改善是显而易见的，表明通过TGF-β途径或者炎症途径对胰岛素抵抗有一个上调效应。此外，他注意到浸渍片蛋白尿比通常所知道的蛋白/肌酐比率有一个更大更好的关联，我们已经知道在评估微量白蛋白尿上两者有相似的关系。Agarwal的一项安慰剂与帕立骨化醇治疗24名25(OH)D缺乏者的初步研究结果显示蛋白尿与炎症指标下降，仍有待进一步大样本研究得以证实。

糖尿病肾脏疾病的治疗：哪个治疗方法有效果？

Alan Go回顾性分析了糖尿病肾病的研究项目包括临床心血管与肾脏终末期，并除外肾脏本身出现的蛋白尿，指出了什么是更好或欠佳的治疗方法。 Steno-2试验包括了160名出现微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，结果显示8年的多因素干预包括血糖控制、RAS阻断剂、阿司匹林和降脂治疗， 5年后观察显示全因死亡率降低46%。肾病得到改善，在新发肾病（4年中）及肾病恶化（8年中）方面下降56%，同时在透析需要方面绝对风险下降了6%。Go描述的另一个略微鼓舞人心的干预试验是对8，405名成年2型糖尿病患者进行69，965次随访时使用电子注册系统、随访提醒、私人医师提示，来自于17个卫生系统中的24家医院的238名医疗保健提供者参与，控制目标是使收缩压＜130mmHg,A1c＜7%,LDL胆固醇＜100mg/天,12.6%的受干预者与8.5%的对照患者达到了以上目标，这确实是十分重要的结果，尽管要明显低于在实施过程中发现的改善。在一项应用一种直接的肾素抑制剂阿利吉仑（aliskiren）试验中，纳入599例出现白蛋白尿的2型糖尿病患者，全部采用氯沙坦100mg/天治疗，再随机分成安慰剂组，阿利吉仑150mg组，然后治疗组的阿利吉仑增加到300mg，结果显示尽管对收缩压没有显著的影响，但是治疗组的蛋白尿减少了18～20%，并有肾小球滤过率轻微下降的趋势。

其它治疗方法似乎并没有帮助。一项比较ARB替米沙坦、ACEI雷米普利及两者联合用药疗效的研究，对9,600余糖尿病患者进行了为期4.7年的随访，结果显示该两种药物单一治疗效果尚可，不过令人失望地，联合治疗没有显示出额外益处。替米沙坦治疗有GFR下降的趋势，联合治疗则明显地减低了GFR，虽然这些治疗减少了白蛋白尿的水平，但是仍然有人反对这个假设即白蛋白尿可以作为保护肾病的一个标志。此外，一项对具有终末器官损害不能耐受ACEI 高风险的5,927例患者的研究， 随访56个月，结果显示替米沙坦与安慰剂比，没有明显的益处。尤其在糖尿病患者与GFR有更快下降趋势的患者应用替米沙坦几乎没有获益的证据，尽管该药与轻微增加白蛋白尿有关。排除随访较短的患者与心衰住院患者(事件终点)，确实产生了获益的证据。相似地，缺血性脑卒中发生后一开始就使用替米沙坦治疗，并持续应用2.5年，没有明显减少再发脑卒中率及主要心血管事件率或糖尿病。

Go总结了数个他汀类药物（statin）治疗慢性肾脏疾病研究。由此，分析了一项阿托伐他汀（atorvastatin）每日10mg与每日80mg剂量的疗效对比研究， 样本量是1,501例糖尿病患者，结果显示与正常GFR及较大增加的GFR比处于CKD 3～4期的546例患者阿托伐他汀剂量越高，心血管事件结果减少的证据越多。另一项研究，2,776例正在接受血液透析的ESRD患者，包括535例糖尿病患者，每天给药10mg与安慰剂比并没有减少非致命的心肌梗死、非致命性的中风或者心血管死亡。这个结果与早期的一项阿托伐他汀研究相似，表明降低血脂并不有益。同样，Go分析了退伍军人糖尿病事件研究(VADT),总结说尽管低血糖增加了4倍，但强化血糖控制似乎并不与减少不利结果有关。尽管Go的评价稍微有些严厉，VADT结果的再评价致使修正了这个效应即强化血糖控制与所有的白蛋白尿相关的结果改善存在相关性。VADT一项吸引人的新的分析表明在这些较少有冠状动脉钙化患者中降低血糖能够减少心血管事件，表明血糖控制在糖尿病的自然病程早期起了一个十分重要的作用。

联合RAS阻断剂治疗

Lawrence Krakoff 在2010年1月7号举行的西奈山糖尿病会议上探讨了联合RAS阻断剂治疗问题，大家禁不住问，联合RAS阻断剂治疗有益还是有害？他分析了RAS系统的组成成分，肾素存在激活和非激活两种形式，但令人感兴趣的是后者实际上具有生物活性。血管紧张素原在肝脏合成，受到很多因素影响，在肾素作用下变成十肽血管紧张素 I，然后在血管紧张素转化酶作用下再变成辛肽化合物血管紧张素II(AII),这个AII具有多方面作用包括促炎症反应效应，如同RAS系统的其它组分一样。AII像高血钾一样也能刺激醛固酮分泌。大部分抗高血压药物都对RAS系统有影响，β受体阻滞剂减少肾脏肾素释放，利尿剂与血管扩张剂增加肾素释放，ACEI减少AII形成，ARB作用于AII 1型受体，直接肾素抑制剂阻断了血管紧张素I形成，只有钙通道阻滞剂是中立的。考虑到RAS在控制血压方面的重要性及该系统的复杂性，很有必要去总结分析已经存在的药物限制与缺陷。ACEI不能完全地降低AII产生，并且对激肽和P物质有影响，而ARB类药物对AII 1型受体的作用不完全，且对2型受体无影响。ACEI与ARB两类药物同时能致反馈性增加活性肾素的产生。直接肾素抑制剂在作用上也是不完全的，并且由于在增加非活性肾素水平上的反馈作用，Krakoff认为如果非活性的肾素有生物作用，增加了不良反应的可能性。

问题是在多层次上联合应用RAS抑制剂到底有没有价值？我们要面对许多的终点事件包括血压和白蛋白尿减少，诸如高血钾、低血压、肾功能恶化等不良反应，后期效应包括心血管疾病事件，肾脏疾病进展，尤其需要住院治疗以预防充血性心力衰竭。一种可能的联合用药即β受体阻滞剂与ACEI或者ARB联用，几乎没有血压减低效益的证据，尽管缺乏正式的研究。

尽管ACEI与ARB联合治疗的第一个研究被广泛引用，但是有调查显示其伪造数据，最近该研究被撤销。一项含405例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者研究，比较单用ACEI 雷米普利与雷米普利联合ARB 依贝沙坦的疗效，结果没有观察到有白蛋白尿或者血压的累加效应。在另一项研究中，受试者在心肌梗死后出现心功能减退，被随机分成ARB缬沙坦组、ACEI卡托普利组或两者联用组，结果显示单一用药组均有明显效果，但是两药联用治疗组不良反应率增加到18%，而单一用药组不良反应率仅为12-15%。Krakoff讨论了刚才Go已经提及的一项研究，25,620例高危高血压患者，有糖尿病或者存在血管疾病，随机分成ARB替米沙坦组，雷米普利组及两药联用组，99.8%的患者完成了中位数为56月的随访。他指出尽管联合用药血压降低幅度更大，但是低血压及肾功能异常发生的可能性也更大，并且在心血管死亡、心肌梗死、脑卒中或充血性心力衰竭方面差异无显著性。仅有的一项研究，包括5,010例有充血性心力衰竭患者，随机分为单用一种ACEI常规治疗组与ACEI联合缬沙坦治疗组，结果显示住院率减少24%。最近的一项亚组分析表明该效应延伸至肾功能不全的患者，尽管ARB确实增加高血钾的可能性，其可能性从4.5%增高到8.5%。Krakoff作出总结，ACEI与ARB联合治疗在降血压方面几乎没有获益，在心血管事件方面也很少有差异，并认为心肌梗死后患者联合用药预后更差。

由于直接肾素抑制剂阿利吉仑的出现，RAS系统组分的联合治疗课题受到了新的推动。一项不足2,000例高血压患者的研究表明阿利吉仑与缬沙坦联合治疗比两者单一用药血压下降更大，尽管高血钾的可能性增大。Krakoff分析了刚才Go谈到的一项研究，受试者为同时患有高血压与肾病的2型糖尿病患者，分成阿利吉仑与缬沙坦联合治疗与单用缬沙坦治疗，需要指出由于使用其它药物，血压之间的差异可能减少，需要注意的是高血钾发生频率增加的趋势更明显。一项包括26例患有白蛋白尿的2型糖尿病患者的交叉试验报道了相似的研究，该研究的受试者接受单用阿利吉仑或单用依贝沙坦或两者联合用药，后者产生了明显的尿白蛋白减少。在这个研究中，阿利吉仑与依贝沙坦分别能使GFR减少，而两者合用治疗后获益更大。还有一项研究，充血性心力衰竭患者接受一种ACEI或一种ARB治疗，阿利吉仑减少利钠肽和尿醛固酮量，并能改善左心室功能，不过还不能判断对临床预后是否有改善。直接肾素抑制剂与ARB或ACEI联合用药能够使患者获益，但是Krakoff认为这些证据还不是足够有说服力，如果从经济角度来看，这种药物比ACEI贵30倍，使得在临床推广应用有些难度。

其它研究

在ADA年会上登出的大量研究进一步阐明了这些问题。Ou等发现168名糖尿病患者与85名正常对照平均血清25(OH)D水平分别是26ng/ml,23ng/ml，糖尿病患者的25(OH)D与体重、血压、空腹血糖及糖化血红蛋白存在关联，与年龄及高密度脂蛋白胆固醇存在负相关，表明补充25(OH)D治疗有潜在的获益。Naik等对375名受试者进行了为期超过3年的随访研究，发现维生素D缺乏与冠状动脉钙化发展增加相关联。Philippe等报道了458名糖尿病患者中有92名存在粪蛋白酶和/或糜蛋白酶减少，同时缺乏这两种酶的患者有更低的维生素E、D和A水平，以及更大可能性的胰岛素缺乏，表明胰腺外分泌如同内分泌不足一样在糖尿病中也是常见的，是糖尿病与维生素D缺乏相关的一种潜在机制。

Konoshita等筛查了RAS系统基因多态性，结果发现在高血压患者及糖尿病患者对ARB缬沙坦的反应性更大，但是在肾素C-5312T基因的CC纯合子中其反应性也更大。Chatterjee等在社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究中对13,398名参与者随访了9年，有1484名受试者发展成为糖尿病，血钾与胰岛素成相反关系，比较而言，血钾≥5mEq/L及为4.5～4.99mEq/L者糖尿病风险增加1.4倍，而血钾＜4.5mEq/L者糖尿病风险增加1.7倍，他们分别限制了ACEIs，β受体阻滞剂及利尿剂的使用，可能存在血钾越高与糖尿病越少。Muhlestein等发现在357例糖尿病，同时经血管造影确诊为冠心病患者中，血浆肾素活性＜0.6ng/ml/h与死亡率减少超过2倍相关联。

Bountouvis等用安体舒通(25mg/天)治疗了20例2型糖尿病患者，平均GFR是51ml/min/1.73m2,结果发现在3个月时24小时步行舒缩压下降8mmHg,血钾增加了0.5mmol/L,但肱动脉扩张，糖化血红蛋白与GFR没有变化。而在12个月时 GFR有恶化加重趋势，且丧失了降压效应，表明醛固酮阻滞剂的风险比其好处更大。

其它一些研究报道了糖尿病与白蛋白尿相关性，还是令人比较感兴趣。De Cosmo等报道了1,119例高血压、初始正常白蛋白尿2型糖尿病患者得脯氨酸-12-丙氨酸多态性基因型，结果表明携带丙胺酸基因型(此基因型与低体重相关)与脯氨酸多态性纯合子一样都有45%的可能性发展为微量白蛋白尿，但有趣地是后者接受ACEI治疗几乎很少发展为蛋白尿。

Voulgari等纳入了193例新诊2型糖尿病吸烟患者进行研究，这些患者均有微量白蛋白尿，研究中实施禁烟生活方式计划，结果表明这些受试者中有95例做到了禁烟，1年后白蛋白尿降低了38%，而那些继续吸烟的患者白蛋白尿在同期只下降了16%。Brix等报道了一种斑块破裂标志物YKL-40在微量白蛋白尿至大量白蛋白尿2型糖尿病患者中分别从22%升至78%，该标志物也与血清肌酐和年龄有关。Mohanmedi等研究了三个队列中的1,278名1型糖尿病患者的超氧化物歧化酶1的多态性，发现特异性的等位基因与微量白蛋白尿及高血压有关。

Kim等发现32,094例受试者及41例2型糖尿病患者不同尿酸盐水平4.5，5.0与5.6mg/dl分别对应于正常，微量及大量白蛋白尿，并且独立于年龄，性别，肌酐清除率，糖化血红蛋白，血脂，糖尿病病程，血压，纤溶酶原，纤维蛋白素原或C反应蛋白水平。多变量回归分析显示白蛋白尿的其它重要决定因素是纤维蛋白素原，总胆固醇及收缩压。尿酸水平与胰岛素敏感性下降有关，原因可能在于管型尿酸盐的处理变化，许多研究也表明它与糖尿病的发展有着关联。Kodama等在一项Meta分析(包括11项研究，校正了BMI与血压)中发现尿酸每增加1mg/dl 糖尿病风险则相应增加8%。Kramer等报道了2,342名受试者接受了葡萄糖耐量测试，并进行了平均13.2年的随访，结果发现尿酸每增加2mg/dl,在正常糖耐量、糖耐量受损及糖尿病中全因死亡率分别增加为25%，20%及20%，且校正了年龄，吸烟，BMI，喝酒，锻炼，利尿剂使用，及估计的GFR，由此表明尿酸盐与死亡率的关系可能独立于它与异常葡萄糖代谢的关系。在566名受试者中进行了葡萄糖耐量测试随访，55例发展为糖尿病，每增加1mg/dl尿酸盐，校正年龄，性别，BMI，利尿剂使用及GFR后，基线葡萄糖耐量受损风险增加50%。Shankar等对2,868名受试者进行了超过15年的随访证实了尿酸与糖尿病发病风险存在关联，且独立于年龄，性别，教育，吸烟，喝酒，血压，血脂以及糖化血红蛋白。在第二四分位，第三四分位及第四四分位不同的尿酸水平糖尿病发病可能性分别增加1.2倍，1.7倍及1.9倍。

会议同样也探讨了关于高血压和糖尿病肾脏疾病的其它方面。Schwartz等研究了57例具有慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者，结果发现在抗氧化炎症调节剂Bardoxolone methyl每日25mg，75mg和150mg剂量下肌酐水平分别下降8%，21%和19%，肾小球虑过率分别增加9%，29%和27% 。Watanable等报道了胰岛素样生长因子结合蛋白相关蛋白1(IGFBP家族中的一员，对IGF亲和力低而对胰岛素有特异性的高亲和力)在人肾脏近端肾小管上皮细胞明显增加，孵育转换生长因子-β1，在糖尿病患者尿液中是增高的，表明它是肾小管损害的一种标志物。Ghanim等报道了在10例2型糖尿病患者中注射胰岛素4小时后转换生长因子β，纤溶酶原激活抑制剂-1及细胞内黏附分子-1均减少，表明有潜在的益处。

Khalil等发现患1型糖尿病父亲的孩子比患1型糖尿病母亲的孩子输注氨基酸后肾小球虑过率，肾血浆流量增加更大，肾血管阻力下降更低，表明胎儿在子宫内暴露于糖尿病环境可能导致肾脏储备功能下降。

Leichter等发现在284名接受眼科检查患者中，角膜类脂环的出现与空腹血糖，血压以及年龄相关，但是与血脂或体重没有相关性。Waki和Terasaki报道了在1987～2007年内接受胰腺与肾脏联合移植的结果，发现自1995年以来移植术后存活率一直比较平稳。Rayhill和Roberts报道供体年龄更大及BMI＞30kg/m2与移植存活率降低相关。Kazempour-Ardebil等对17例终末期肾功能不全的糖尿病患者进行了48小时的持续葡萄糖监测，发现透析时间与非透析时间24小时平均血糖分别是227mg/dl与176mg/dl，透析之后的24小时内发生低血糖的有14人。