李洁冰，麦伟华，叶建红

（1.广东省鹤山市中医院，广东鹤山 529700；2.广东省佛山市中医院，广东佛山 528000）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝损伤因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。目前被认为是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤[1]。随着社会的发展和人民生活方式的改变，在我国NAFLD的发病率逐年上升，并被认为是发展为肝硬化或终末期肝病的原因之一，严重威胁公众健康。因此及早针对其发病的中心环节进行干预，阻断病情的进一步发展具有很重要意义，本研究探讨二甲双胍干预对NAFLD患者IR的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006～2009年我院体检中心和内科门诊确诊的NAFLD患者78例，年龄35～65岁，男42例，女36例，均符合2006年中华医学会肝脏病学分会提出的诊断标准[2]。所有的患者均否认有糖尿病或糖尿病家族史，并除去明确有冠心病和心衰病史者。

1.2 药物治疗

采用病例自身对照方法，所有受试者均给予二甲双胍（商品名：格华止）500 mg口服治疗，开始3 d内每日2次，如无不适改为每日3次，饭后服用，疗程12周。所有研究对象均给予同样的生活方式干预，包括饮食控制和运动。饮食方案由我院固定营养师统一制订，主要依据中国居民膳食指南推荐的原则，结合不同个体具体情况制订适合、基本可行的方案。运动控制主要为轻到中度的有氧运动，每天晚餐后散步1 h或慢跑半小时，每周至少运动5 d；或者打羽毛球、乒乓球、游泳、跳操等运动每次1 h，每周1～2次。治疗期间不得使用干扰代谢的其他药物。

1.3 胰岛素抵抗程度评估

所有研究对象均于治疗前后评估胰岛素抵抗程度，采用胰岛素抵抗稳态指数（HOMA-IR）计算，HOMA-IR=空腹血糖（FPG）×空腹胰岛素（FINS）/22.5。

1.4 治疗前后生化指标测定

胰岛素测定采用酶化学发光法，试剂盒购自美国DPC公司。血糖测定：采用葡萄糖氧化酶法。受试者均于上午8:00抽取空腹外周静脉血，抽血后即刻测定。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、三酰甘油（triglyceride， TG）、总胆固醇（total cholesterol， TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）等测定采用全自动生化分析仪测定。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前后临床特征变化

治疗4周后，其FPG均明显降低，与治疗前相比差异有统计学意义；ALT、AST、TG、TC、HDL-C 及 LDL-C 等无明显变化。治疗8周后，FINS、FPG及AST明显降低，与治疗前相比差异均有统计学意义，ALT、TG、TC、HDL-C及LDL-C等无明显变化。治疗12周后，ALT、AST、FINS及FPG明显降低，与治疗前相比差异均有统计学意义，TG、TC、HDL-C及LDL-C等无明显变化。见表1。

表1 二甲双胍组治疗过程中生化指标与HOMA-IR变化（）

表1 二甲双胍组治疗过程中生化指标与HOMA-IR变化（）

与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01

指标 治疗前4周8周12周例数78767676 FPG（mmol/L）6.05±0.634.90±0.53*4.59±0.51*4.68±0.53*FINS（mIU/L）12.45±4.5111.55±4.379.51±3.49**9.37±3.17**TG（mmol/L）3.29±1.253.12±1.283.15±1.243.35±1.32 TC（mmol/L）4.48±1.254.27±1.264.35±1.114.13±0.85 HDL-C（mmol/L）1.01±0.261.16±0.211.08±0.181.16±0.25 LDL-C（mmol/L）3.13±1.122.95±0.852.93±1.042.68±0.95 ALT（U/L）52.2±12.549.1±11.350.1±13.735.4±8.5**AST （U/L）48.5±11.747.2±13.230.1±10.5**29.5±8.8**HOMA-IR 3.35±1.192.52±1.34*1.94±1.40**1.95±1.27**

2.2 治疗前后HOMA-IR

由表1可见，治疗前和治疗12周后，MS患者的HOMAIR 分别为（3.35±1.19）和（1.95±1.27），与治疗前相比较，治疗12周后 HOMA-IR 显著降低（P＜0.01）。

2.3 不良反应

治疗期间，有部分患者出现轻微恶心、腹胀不适，其中2例不能耐受胃肠不良反应，2周后退出研究，其余均于1周内消失，能坚持服药，另外76例分别于治疗4周、8周及12周复查肝、肾功能均无明显异常变化。

3 讨论

NAFLD目前认为是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。其可以直接或通过促进并存其他肝病的进展，可导致肝衰竭、肝癌等；还参与了2型糖尿病和动脉粥样硬化发病[3-4]。对于NAFLD的具体发病机制仍未十分明确，而目前最为广泛接受的是“二次打击”理论学说，以IR为发端所引起的肝内脂质沉积为首次打击，继发的以线粒体、细胞色素P450酶为中心氧自由基形成，脂质过氧化损伤构成了二次打击[5]。胰岛素抵抗在NAFLD发病中起着重要的作用，胰岛素抵抗可以使脂肪大量分解，游离脂肪酸（FFA）生成增多，促使脂肪肝形成；反之脂肪肝又加重了胰岛素抵抗，从而形成一个恶性循环。

肝脏是体内脂质代谢的场所，肝内脂质代谢紊乱构成了脂肪肝的基础，并通过多个环节导致肝细胞内胆固醇等脂肪过度堆积，肝脏脂肪浸润形成脂肪肝。脂肪肝是胰岛素抵抗在肝脏的表现，胰岛素抵抗贯穿了NAFLD的整个发展过程，因而改善胰岛素抵抗和增加胰岛素敏感性则可以改善NAFLD。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药，传统认为有降血糖、降脂、减低体重作用，而近年来的研究发现有胰岛素增敏的作用。二甲双胍通过对肝脏和骨骼肌作用改善IR，其中在肝脏的作用占主要地位，通过提高某些酶的活性，减少肝糖的产生，增加胰岛素的敏感性。另一方面二甲双胍可以抑制脂肪组织的脂解作用，减少血清FFA从脂肪细胞中释放，可降低血TG、TC和LDL的水平，减少了脂肪在肝脏的堆积，从而减缓或阻止了IR对肝脏的首次打击。NAFLD患者的FFA增高，加强了对肝、骨和B细胞的脂毒性，并导致了胰岛素抵抗，二甲双胍通过降低FFA，改善胰岛素的敏感性，改善脂肪肝的病理状态，同时恢复B细胞胰岛素的分泌[6]。

本研究结果表明，二甲双胍治疗能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等临床指标，并减轻IR程度。

[1]范建高.非酒精性脂肪性肝病研究进展[J].中华糖尿病杂志,2009,11(1)增刊:22.

[2]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[J].中华肝脏病杂志,2006,14(3):161-163.

[3]袁平戈.非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗探讨[J].西部医学,2009,2(21):333-336.

[4]Almeda-Valdés P,Cuevas-Ramos D,Aguilar-Salinas CA.Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease[J].Ann Hepatol,2009,8(Suppl 1):S18-24.

[5]胡智阗,车念聪,夏蓉,等.胰岛素抵与非酒精性脂肪性肝病关系的实验研究[J].首都医科大学学报,2009,30(2):218-221.

[6]吴小平.非酒精性脂肪肝的治疗进展[J].中国医师进修杂志,2006,29(9):9-10.