林 琳 庄 华 徐国兴 白 月 谢茂松 郭 健 王婷婷



黄斑变性的药物治疗进展

林 琳 庄 华 徐国兴 白 月 谢茂松 郭 健 王婷婷

福建医科大学附属第一医院,福建省眼科研究所

年龄相关性黄斑变性(age-relatedmacular degeneration，ARMD)是西方国家老年人低视力和致盲的首要原因。随着我国经济文化、卫生条件的提高，社会人口的老龄化，逐渐成为我国50岁以上人群的主要致盲原因。ARMD是一种随年龄增长而发病率逐渐上升的黄斑疾病，一项关于中国陕西省农村ARMD调查显示，在当地40～49岁年龄组人群中ARMD患病率为0.47％，80岁年龄组人群ARMD患病率上升至11.90％[1]。现在认为是由视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，RPE) 底膜两侧膜性物质沉积所引起，临床表现为玻璃膜疣(druSen)，RPE和脉络膜毛细血管的萎缩，RPE脱离，脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)形成。目前AMD病因并未完全明了，但发现老化与代谢失调、循环障碍、光损害与氧化损伤、炎症反应及相关的分子遗传学改变等，均与AMD发病有关[2]。晚期ARMD包括两种临床类型：(1)萎缩型／干性型，以圆形或卵圆形区域视网膜色素上皮的色素沉着或色素脱失或明显消失为特征。(2)新生血管型／湿性型／渗出型，以脉络膜血管异常增生为特征，增生的异常血管穿过Bruch膜和视网膜色素上皮层，进入视网膜下，形成渗出性血块或瘢痕。

目前治疗方法主要针对脉络膜新生血管膜(choroidal neovascularization，CNV)，有：(1)光动力学治疗方法(photodynmic therapy，PDT)：对于中心凹下以典型性CNV为主的病例治疗后视力明显改善[3]，但价格较昂贵。(2)激光光凝：是一种行之有效的针对于ARMD典型的黄斑中心凹下CNV的治疗方法，但是有复发率高，治疗后视力立即下降等缺陷。(3)手术：目前对于手术治疗ARMD的效果仍存在争议且临床报道病例数量太少。(4)瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)：对CNV治疗效果不确切。（5）小剂量放射疗法：不可避免损伤正常组织。目前，药物治疗成为近年来治疗和预防AMD的主要手段，它是一种非侵入疗法，对CNV的类型也无选择性，现就这方面的内容进行综述。

1 细胞因子类（cytokines）

抑制新生血管形成是预防和治疗新生血管性AMD的关键。新生血管形成过程中有两种细胞因子起调节作用，即正调节因子和负调节因子，它们之间维持一个动态平衡，病理状态如缺氧、缺血或炎症有可能打破平衡，就会出现异常的血管增生。多项基础和临床研究都证实血管内皮生长因子（VEGF）是促进CNV生成和渗漏的重要因素，因此抑制其活性或生成就是目前CNV药物治疗的关键[4]。

1.1 Ranibizumab(Lucentis)

Ranibizumab，又称rhuFabV2，商品名为Lucentis，是第二代人源化的抗VEGF重组鼠单克隆抗体片段(recombinant humanized anti-VEGF monoclonal antibody fragment，rhuFab)，ranibizumab包含有五个可变区域和一个恒定区，由可降低免疫原性的非结合性人源化片段以及鼠高亲和力抗原决定簇两部分组成。ranibizumab对人VEGF的所有亚型都具有特异性和亲和力，主要作用机制为结合VEGF165，VEGF121和VEGF110，阻止血管渗漏和新生血管的形成，从而抑制CNV的生成[5]。通过玻璃体内注射的方式能更好地穿透视网膜全层，半衰期最长，而血清内药物浓度很低[6]。Ruiz-Moreno JM等报道据最高水平研究获得的数据，玻璃体腔内注射ranibizumab用量为0.5mg时对中心视力的改善最明显[7]。

Ranibizumab的有效性和安全性在MARINA试验中得到了初步的评估。MARINA为一项为期2年的前瞻性、多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验，将716例有轻微典型性或隐匿性CNV病灶的AMD患者以2：l的比例随机分为治疗组和对照组。治疗组患者再随机分为0.3mg剂量组和0.5mg剂量组，每月接受1次玻璃体内注射ranibizumab治疗，对照组则仅进行行假注射。治疗1年后，治疗组95%和对照组62%患者视力下降小于15个字母，2年后治疗组视力平均提高7个字母，对照组平均丢失10.5个字母。通过荧光素血管造影、眼底照相等相关检查发现，ranibizumab阻止了CNV的生长，并对血管渗漏具有抑制作用。本药眼部副作用几率非常小（

MARINA试验通过2年的观察研究结果表明，不论CNV损伤的类型，与对照组相比，ranibizumab治疗组患者的视力均有改善，同时，不良反应的发生率极低。因此，2006年6月美国食品和药品管理局（FDA）批准ranibizumab注射剂(Lucentis)用于治疗渗出型年龄相关性黄斑变性(ARMD)。

但由于ranibizumab治疗需每月给药1次，每次约需花费1900美元，且需重复多次，如此巨额的费用，即使对于欧美国家的患者也不是一个小的开销，而对于发展中国家的患者则更是难以承受，因此，目前尚难将ranibizumab作为临床一线治疗方案。

1.2 Bevacizumab（Avastin）

Bevacizumab是小鼠源性的VEGF-A单克隆抗体，是糖基化人化的抗原结合片段和Fc片段。Bevacizumab在眼内的半衰期长，但会增加其全身的副作用。Sheybani A等通过随访769名通过眼内注射bevacizumab 治疗AMD的患者，随访23个月后，74人（9.6%）出现心肌梗死、脑血管意外、血栓栓塞性疾病、高血压、出血和死亡等并发症，但和bevacizumab的注射次数无相关性[9]。Systemic Avastin for NeoVascular AMD(SANA)非盲试验[10]对进行性视力丧失不能用PDT治疗的AMD患者给予静脉bevacizumab注射治疗，研究显示治疗后患者视力明显改善，OCT显示视网膜厚度变薄。且已有多项研究显示，新生血管性AMD患者在接受玻璃体内注射Avastin后，其眼部的解剖结构及视功能可得到有效改善[11]。一项为期6个月的临床对照研究显示玻璃体内注射bevacizumab，剂量为1.25mg时，患者可以较好地耐受并取得较好的疗效[12]。Avastin价格Lucentis更便宜，便于推广应用，但是还需有研究能进一步证明全身副反应与疗效的利弊[13]。

1.3 Pegaptanib（Macugen）

Pegatanib是一种选择性的VEGF拮抗剂，对VEGF165具有特异性和高亲和力。在对体外培养的人脐静脉内皮细胞，NX1838可以阻止VEGF165与受体(VEGF-R1，VEGF-R2，Npn-1)结合，阻断VEGF165介导的信号转导、钙动员，从而抑制内皮细胞的增生、血管渗漏和新生血管的形成[14]。一项ⅠA期临床试验共纳入15例因湿性AMD所致中心凹下CNV的患者，单次玻璃体内注射3mg后，患者耐受性好，未发现与药物相关的副作用，80%的患者注射后视力稳定或改善，26.7%视力提高3行以上[15]。一项多中心、开发的Ⅱ期临床试验则对多次玻璃体内注射Pegatanib的短期安全性进行了肯定[16]。一项多中心的Ⅱ/Ⅲ期试验中1186例湿性AMD患者（眼底损害<12PD）随机分为3个不同剂量治疗组及一个对照组。在治疗第一个阶段第54周后，0.3mg治疗组和对照组分别有70%及55%患者视力下降<3行，0.3mg治疗组对较小面积（<4MPS视盘）最有效[17]。2004年12月，FDA批准pegaptanib(商品名Macugen)治疗渗出型ARMD。

1.4 VEGF Trap（ Aflibercept）

VEGF Trap是一种高亲和力的重组融合蛋白，是由VEGF-R1受体的IgG决定簇和VEGF-R2受体决定簇融合成的IgG的结晶片断。这个复合物具有非常高的亲和力，可以中和所有VEGF-A异构体，其作用时间比ranibizumab更长，可以减少玻璃体内注射的次数[18]。一项研究显示玻璃体内注射VEGF Trap后79天与注射ranibizumab后30天相比较而言，与VEGF结合的活性是相当的，且注射频率为每10~12周时可在玻璃体内产生最强的VEGF结合活性[19]。一项Ⅰ期临床试验表明玻璃体内注射高达4mg 的VEGF Trap时，ARMD患者的最佳矫正视力的改善及中心凹厚度的减少获得实质性改善，且具有相关性[20]。Ⅱ期试验数据表明其治疗湿性ARMD的安全性，耐受性和有效性，目前两项比较VEGF Trap与ranibizumab的Ⅲ期试验（VIEW-1 和VIEW-2）正在进行，必将对其临床适应性提出重要见解[21]。

1.5 受体酪氨酸激酶抑制剂（receptor tyrosine kinase inhibitors，RTKIs）

VEGF受体酪氨酸激酶是VEGF信号传导的起点，RTKIs主要是通过抑制酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断下游的信号传导，起到抑制新生血管生长的作用[22]。RTKIs还是小分子制剂，具有口服易吸收、适合长期用药、合成简便等优点，因而成为目前新兴的血管生成抑制剂。Takahashi等研究证明了这种药物眼内使用的安全性和有效性[23]。Kinose F等对随机分组的CNV模型成年大鼠分别灌喂不同剂量的（0, 10, 30, 和 100 mg/kg）受体酪氨酸激酶 (VEGFR2)抑制剂12天后，大鼠病灶明显减小，且与用药剂量呈相关性，表明RTKIs是一种可直接口服用于治疗眼部新生血管类疾病的药物[24]。但是目前这种药对ARMD的临床效果还有待进一步研究。

1.6 小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)

siRNA通过与特异性mRNA结合引起转录后基因沉默或目标mRNA降解，阻断VEGF的过度表达，从而抑制脉络膜新血管的形成，这是从VEGF表达的上游抑制VEGF的表达[25]。目前有以VEGF-A mRNA为靶目标的Cand5和以VEGFR1 mRNA为靶目标的SiRNA-027等[26]。siRNA可以抑制小鼠模型的CNV 生成。Cand5(bevasiranib sodium，acuity pharmaceuticals)是第一个用来治疗AMD的siRNA类药物，临床试验表明由于不能对已经产生的VEGF产生作用，Bevasiranib的效果从用药后的3w开始显现，而且没有发现局部及全身严重的副作用[27]。Ⅱ期试验中通过每间隔6周玻璃体内注射3种不同剂量Bevasiranib（0.2、1.5、3.0mg）共127只眼，12周后，平均视力下降4.1 个字母 (0.2 mg), 6.9 个字母(1.5 mg), 5.8个字母(3.0 mg), 总体上71.8–79.4%的视力丢失小于3行。副作用包括中风（0.8％），心律失常（0.8％），高血压（5.5％）等[28]。可是，尽管在早期临床试验显示，Bevasiranib作为Lucentis的辅助药在wet-AMD 的治疗中呈现出较好的药理活性，独立数据监察委员会 (Independent Data Monitoring Committee，1DMC)经系统评估却后发现，该药在全身和眼局部安全性方面与FDA于2006年批准的相同适应证治疗药物Lucentis相比，并无明显优势。因此，OPKO公司决定终止Bevasiranib用于wet-AMD 的Ⅲ 期临床试验研究。而另一种SiRNA类药物SiRNA-027，疗效在动物模型中得到了肯定[29]，用药安全性也在Ⅰ期试验中得到评价。目前Ⅱ期临床试验正在进行中。

1.7 角鲨胺(Squalamine)

角鲨胺是从角鲨鱼体内分离出的一种氨基类固醇类药物，应用于全身可阻断多种血管生长因子的作用。通过抑制生长因子信号传递，如VEGF和整合素的表达及逆转细胞骨架的排列，使有活性的内皮细胞失活和凋亡[30]。一项Ⅰ、Ⅱ期实验中，39名AMD相关性CNV患者连续4周每周静脉注射25mg/m2或50 mg/m2角鲨胺，4个月后，10例（26%）患者视力提高Sheybani A >3行，29例患者（74%）视力无变化或下降≤3行。无严重不良反应，其具体疗效及安全性正在进一步研究中[31]。

2 糖皮质激素类药物(glucocorticoids)

糖皮质激素是免疫抑制剂，具有抑制炎症反应、抑制新生血管形成、抗增殖、稳定血视网膜屏障及减轻血管渗漏的作用[32]。糖皮质激素因为其强大的功能，逐渐被用于治疗AMD。Triamcinolone acetonide(曲安奈德)，人工合成的长效肾上腺皮质激素，主要抑制血管内皮细胞的移行及血管形成。最常见的不良反应是引起眼压升高和白内障进展加速。曲安奈德与PDT联合治疗渗出性AMD显示出良好的疗效，多项试验显示它可减少PDT治疗次数，提高视力改善率和视力稳定率，取得更好的结果[33，34]。Anecortave Acetate(乙酸阿奈可他)通过抑制细胞外、血管内皮细胞移行和增殖所需的蛋白酶来抑制脉络膜新生血管，不激活糖皮质激素受体活性，无升高眼压等副作用。一项关于单独使用Anecortave Acetate的临床试验结果显示玻璃体内注射15 mg剂量，每6个月重复1次，能够维持原有视力而且抑制了CNV损伤的扩大[35]。目前认为Anecortave Acetate是一种对于AMD行之有效的治疗方法。但是，糖皮质激素单独使用能否阻滞CNV生长呢？大多学者认为，糖皮质激素的抗血管生长效应对比其抗炎作用是微乎其微的，单独使用引发的副作用超过了其有效性，最好作为一种联合疗法和预防性治疗。

3 血管它汀类药物（statins）

他汀类药物是一种降低胆同醇药物。该药通过降低胆同醇水平以促进基底膜碎片形成，同时抗炎抗新生血管生成来阻断AMD的进展。Drobek-Słowik M认为降脂治疗是一种有预防AMD进展作用的措施[36]。但Maguire MG通过随访764例AMD患者它汀类药物药物的使用情况后，认为其对延缓晚期伴有玻璃膜疣(druSen)的AMD发展的作用是有限的[37]。

4 抗氧化维生素类和锌剂

过氧化反应一直都被认为是AMD发病中的一个重要发病机制。抗氧化维生素如维生索C、维生素E、β-胡萝卜素能够干扰氧化链反应的进行，锌是过氧化物酶的辅助因子，所以有抑制脂质过氧化反应的作用。Age-Related Eye Disease Study(AREDS)显示，给予研究对象每日抗氧化维生素类和锌剂（维生素C、E和锌、铜、β-胡萝卜素等微量元素）补充可以使中等度视力丧失危险从29％下降到23％，发展成进展期AMD危险从28％下降到20％。，但不能减缓早期ARMD的进展[38]。AREDS Ⅱ是一项随机多中心临床试验，它主要评价了叶黄素、玉米黄素和Ω-3长链多不饱和脂肪酸在预防进展期AMD发生方面的疗效。

5 中药

中医认为湿性AMD的发病原因是年老体衰、脏气虚衰尤其以脾气虚为主，治疗采用健脾益气、化瘀通络的药物相配伍，辨证论治。关红丹报道运用黄斑宁汤，3个月为1个疗程，观察38例（52眼）湿性AMD患者，随访1个疗程，总有效率可达61.54%[39]。

总之，随着人们对AMD发病机制的进一步了解，目前主要着手于破坏已形成的CNV，药物治疗尤其是抗VEGF治疗已开始运用于临床，显示良好的疗效。将来进一步成功治疗的希望主要是发现应用新的更有针对性的、效果更明确的抗血管生长因子和基因靶向治疗，而多种方法联合治疗则是未来治疗AMD的主要趋势。

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1.国家自然科学基金重点项目(基金编号：60827002);2.福建医科大学教授发展基金课题(基金编号：2006-js6033);3.国家人事部留学回国人员科研基金项目(基金编号：Rsbkj2006-1)。

徐国兴，zjfmuxgx@pub5.fz.fj.cn。