方 向 金 珊 蔡永亮 陈怀珍

安徽省中医学院第一附属医院神经内2科 合肥 230031

肝豆状核变性(HLD)是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病,临床上主要表现为肝硬化和锥体外系症状,也可累及骨、血液、内分泌代谢系统等[1]。以往对 HLD治疗效果的评价多集中在神经、消化系统症状的改善方面,但随着对患者生存质量的日益关注,与其密切相关的生活自理能力、参与社会活动技能等方面的改善日益得到人们的重视,因此既往曾经被忽视的骨关节症状、言语障碍等逐渐成为HLD研究新的热点。现就我科2007-01～2008-09以来收治45例HLD患者骨关节损害和骨代谢情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 HLD患者45例,男24例,女21例,年龄6～37岁,平均(18.1±5.42)岁;平均发病年龄(15.2±7.3)岁,病程1个月～6年,平均(20.2±11.3)个月。在检测前均未接受正规驱铜治疗,无合并其他影响代谢疾病及服用相关药物史。25例健康志愿者,男13例,女12例,平均年龄(20.2±2.2)岁。

1.2 HLD诊断标准 本组HLD患者入院时全部具有:(1)肝肿大或(和)肝功能异常等肝损害症候;(2)伴或不伴肌僵直、流涎、动作笨拙等典型锥体外系病征;(3)裂隙灯证实典型K-F氏色素环;(4)血清铜氧化酶＜0.12活力单位或铜蓝蛋白＜200mg/PL;(5)尿铜＞100 μ g/24h。

1.3 方法 45例患者全部行双手腕关节正位片和双膝关节正侧位片,根据需要行肘、足、腰椎等处摄片。45例患者及22例健康志愿者于清晨空腹采静脉血6ml,经低速冷冻离心后取血清3ml置于离心管中,-20℃冰箱保存,集中后待用ELISA法检验骨钙素(BGP)、骨碱性磷酸酶(BAP)、Ⅰ型胶原末端肽(NTX)。

1.4 统计学处理 各组BGP、BAP、NTX等检验数值以均数±标准差()表示,采用SPSS 13.0软件分析系统。两样本均数比较采用t检验,多样本均数比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA),P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 45例HLD患者骨关节损害症状 45例HLD患者中有13例表现出各种类型的骨关节症状,主要有关节疼痛、关节红肿、膝关节内翻、脊柱侧弯等。症状统计结果见表 1。HLD患者骨关节症状的分布特征:HLD患者可仅有单个骨关节损害的表现,也可同时具有2个、甚至3个及以上表现。

表1 45例HLD患者骨关节损害症状

45例HLD患者全部行双手腕关节正位片和双膝关节正侧位片,根据需要行足、腰椎等处摄片。45例患者中28例有程度不同的X线改变,其中骨质疏松者21例,骨关节炎者15例,关节内钙化 10例,关节间隙狭窄 8例,骨关节畸形8例,其他7例。

2.2 HLD患者与正常对照组 BGP、BAP、NTX水平比较2组BGP、BAP、NTX水平均有显著差异,其中BAP、NTX与对照组相比较有非常显著差异(P＜0.01)。见表2。

表2 HLD患者与对照组BGP、BAP、NTX水平比较()

表2 HLD患者与对照组BGP、BAP、NTX水平比较()

注:与正常对照组相比较,*P＜0.05,▲P＜0.01

3 讨论

HLD的骨关节损害的临床表现无特异性,最常侵犯手、腕、膝关节。常见临床表现有关节疼痛、关节红肿、关节活动受限、膝关节内外翻、病理性骨折、脊柱生理弯曲等[2]。HLD的X线检查骨关节异常阳性率为68.4%～92.4%[3],多见以下表现:(1)以骨及软骨变性为主的软骨炎、剥脱性骨软骨炎、小关节退行性变等,表现为四肢关节有不同程度的增生、关节面硬化、关节面下囊性变、关节骨缘骨节裂、骨关节面硬化、关节旁骨化,软骨旁骨吸收等。(2)局限性或广泛性骨质疏松、骨质脱钙或骨质软化。表现为骨密度减低、骨小梁变稀变小、边缘模糊、骨皮质变薄、骨髓腔变薄、佝偻病样改变等。(3)混合型:病变为上述两种情况并存。(4)其他:可表现为骨关节外翻,骨骼弯曲,关节囊钙化、骨发育迟缓等[4-5]。本研究中45例HLD患者中有13例表现出各种类型的骨关节症状,主要有关节疼痛、关节红肿、膝关节内翻、脊柱侧弯等。且部分患者的骨关节损害出现在锥体外系症状出现、肝功能损害发生之前,初诊时多误诊为风湿病、先天性发育异常、生长痛等。本研究45例患者中28例有程度不同的X线改变,上述结果表明HLD的骨关节损害症状较为常见,X线检查更易发现隐匿的骨关节损害。提示对于以骨关节症状就诊的患者,经治疗迁延不愈,X线存在与临床症状不相符骨骼损害时,应考虑是否存在HLD早期病变的可能。

在骨损害发生的病理过程中成骨细胞、破骨细胞数目和活性间偶联的失衡,以及骨转换加剧起了决定性作用[6]。骨转换生化标志物包括骨形成标志物和骨吸收标志物。BGP是由成骨细胞合成分泌的一种非胶原蛋白,为骨形成的敏感指标,血清BGP和骨组织BGP呈正相关,因此血中的BGP可反映骨组织中的合成状况[7]。BAP是成骨细胞合成分泌的具有酶活性的膜蛋白,可间接反映机体的钙营养状况,当人体钙营养不良时,血钙下降刺激静止的成骨细胞变为活跃的成骨细胞,合成大量的BAP释放入血液,造成血中BAP活性增高[8]。NTX是Ⅰ型胶原降解时产生的交联物的一部分,骨吸收时释放入血,只来源于成熟的Ⅰ型胶原,在体内不被降解,也不被重新利用,胶原饮食对测定结果无影响,能直接反映骨胶原的降解情况[9]。本研究选择骨转化生物标志物检评价HLD患者的骨转化情况,结果表明HLD组与正常组相比较,BGP、BAP、NTX水平均有显著差异,其中 BAP、NTX与对照组相比较有非常显著差异(P＜0.01)。结合骨关节症状和X线检查结果,研究表明HLD患者存在着骨代谢的异常,成骨细胞和破骨细胞活动均有增加,虽然骨组织仍然发生连续的再构建,但HLD患者骨组织中成骨与破骨细胞活动没有保持相对平衡,造成骨代谢障碍破坏了骨吸收、形成间的平衡,造成骨质结构的破坏,出现关节疼痛、变形等临床症状。推测HLD患者骨关节病变可能与内分泌及铜中毒造成的骨代谢紊乱有关。此外肝脏在维生素D3和甲状旁腺激素、性激素代谢及机体能量代谢中均处于中心地位,因此肝脏长期慢性受损可发生肝性骨病[10]。HLD患者由于铜代谢障碍过多铜沉积于肾近曲小管上皮细胞内,引起肾小管功能紊乱,肾重吸收功能障碍,出现高钙尿,磷酸盐尿,使血钙降低;肾功能损害影响维生素D的代谢引起钙磷代谢异常出现肾性骨病[11];长期的驱铜治疗造成体内金属离子代谢失衡也可能造成骨骼损害;铜沉积造成基底节变性、肌张力变化也可能是引起HLD骨关节症状的原因。因此HLD骨关节病变是多因素参与,多环节损害所致的共同结果。

针对HLD骨关节病变的发病原因早期采取有效驱铜治疗,减轻铜蓄积以改善内分泌及肝肾功能配合钙剂和活性维生素D制剂治疗将进一步提高疗效,改善HLD患者的生活质量。

[1]黄丽,李洵桦,梁秀龄.肝豆状核变性早期临床特点及误诊分析[J].中国实用神经疾病杂志,2008,11(11):134-135.

[2]韩丽雅.陈卫东.肝豆状核变性的骨关节损害[J].中国实用神经疾病杂志,2006,9(1):26-27.

[3]杨任民,主编.肝豆状核变性[M].合肥:安徽科技出版社,1995:133.

[4]张柏苹,梁秀龄,刘焯霖,等.肝豆状核变性的骨关节X线表现及其临床意义分析[J].中风与神经疾病杂志,1996,13(1):38-39.

[5]Golding DN,Walshe JM.Arthropathy of Wilson′s disease Study of clinical and radiological features in 32 patients[J].Ann Rheum Dis,1977,36(2):99-111.

[6]胡宜,李军.骨代谢标志物和骨质疏松症[J].日本医学介绍,2003,24(3):84-85.

[7]朱汉民.骨代谢实验室诊断进展[J].上海检验医学,2000,15(3):277-278.

[8]于丽,苏秀兰,毕力夫.骨代谢指标和骨质疏松[J].中国骨质疏松杂志,2006,12(3):307-308.

[9]刘石平,伍贤平,廖二元,等.女性骨生化指标与髋部骨密度的关系[J].现代诊断与治疗,2007,18(1):5-6.

[10]M enerey KA,Eider W,Brewer GJ,et al.The arthropathy of Wilson's disease clinical and pathologic features[J].J Rheumatol,1988,15(2):331-337.