谭伟，韩晓东，程刚，Hazard Christopher

1 通用电气中国研发中心，中国 ，上海，201203 2 通用电气全球研发中心，美国

基于剪切波的肝脏纤维化超声粘弹性检测系统

【作 者】谭伟1，韩晓东1，程刚1，Hazard Christopher2

1 通用电气中国研发中心，中国 ，上海，201203 2 通用电气全球研发中心，美国

描述了一种基于目前医用超声硬件的肝脏粘弹性测试系统。该系统利用超声辐射力推动肝脏软组织形成瞬态响应，探测该响应中的剪切波传播，从而估算肝脏组织的弹性和粘性。本研究证实肝脏的杨氏模量和粘性系数可以通过剪切波成功定量检测，并且可以用目前已有的医用超声系统实现而无需额外硬件，从而为医生提供一种新的廉价而有效便捷的诊断手段。

超声；肝脏；纤维化；肝硬化；弹性测试；瞬态弹性成像

1 应用背景

病毒性肝炎(主要包括乙型肝炎和丙型肝炎) 以及其它形式的肝损伤是中国最严重的公共卫生问题之一。肝纤维化则是包括乙肝和丙肝在内的各种慢性肝病损伤修复过程的共同病理表现，是肝脏病情进展的关键阶段。临床研究表明，因为体内存在纤维降解机制，肝纤维化甚至早期肝硬化可以通过药物治疗减轻或逆转[11]，防止其演变为死亡率很高的肝硬化和肝癌，改善肝病患者的预后。因此，肝纤维化的早期诊断对截断整个肝病发展链举足轻重。

长期以来，基于METAVIR评估体系的肝脏组织活检一直是评价肝纤维化程度的黄金标准。但是活检10%-20%的患者会出现局部疼痛，少数患者还可出现较严重的并发症，很多患者因此拒绝接受活检，更不可能作为治疗效果追踪和评估的频繁性检验手段。而且，肝纤维化活检仅采样肝脏局部的一个点，即使取材合格，病理诊断仍常取决于检验人员的主观性，重复性差，只有大约65%的标本纤维化分期诊断能被不同的病理科医生认同。

昂贵的CT和MR不利于常规筛查。而目前常规超声对肝病的诊断，主要集中在形态变化和血流变化，如肝脏门静脉和附近消化系统静脉血流血压的判断[10]。然而肝组织出现纤维化病变时，其回声特性变化并不明显，对血流血压的影响也几乎不能检测，所以基于B超和多普勒超声的纤维化的早期评估难以有实质结果。而近些年的生理病理研究发现，在这个阶段肝组织的粘弹性已经发生了比较明显的改变。因此，无创定量测量肝脏组织的粘弹性对肝纤维化乃至肝癌的早期诊断、制定医疗措施以及疗效的追踪评估具有重要意义[9]。

2 肝脏纤维化的定量检测

超声弹性成像的研究和应用是医学超声研究的热点，并且在近年来发展出多个种类。然而真正通过FDA认证并真正商业化并应用到临床的非常有限。由于技术和法规两方面的限制，目前产品中普遍应用的仍然是非定量化的应变成像，不能对粘弹性作定量化检测。我们基于肝纤维化疾病扫查的特殊需要，放弃以成像为目标，仅仅对检测点提供平均弹性合粘性参量，在达到临床目的的同时避免了以上技术和法规的限制。

2.1软组织在超声脉冲冲击刺激下的响应

为从肝脏软组织的动态响应中提取其机械特性的信息，首先需要在组织内部产生一个与其时间常数相当的力的作用。任何形式的电磁波、弹性纵波、声波等以振动形式传播的能量，在遇到吸收性介质时都会产生单向的辐射力。聚焦的超声声束则可在软组织中形成声场分布，并进一步产生声学辐射力[3]。超声换能器的声场遵从Khokhlov-Zabolotskaja-Kuznetsov(KZK)方程[4]，求解出声压后声学辐射力可写为[7]：

其中z表示沿超声探头的轴向坐标；Fz表示z方向的力；上画线表示在超声时段内的平均值。p表示声压；ρ代表肝组织密度；c代表声速；τ=t-z/c；b表示介质的有效吸收系数。

在力Fz作用下，介质的位移在聚焦点附近满足：

其中ct=√μ/ρ代表剪切波的传播速度；μ表示剪切模量；η是剪切粘度；uz是z方向的位移分量；为拉普拉斯算子。在Voigt粘弹性模型的假设下，剪切波的速度可以推算为：

此式表明，剪切波速度是弹性、粘性以及剪切波频率的函数。通过测量剪切波并在频域上分解得到各频率上的剪切波速度V（ω）由非线性拟合即可得到剪切模量μ和剪切粘度η。

（1）和（2）式的求解有两个步骤:基于特定超声探头的声场计算和辐射力作用下位移的计算。这两步均牵涉到很多非线性参数，求解通常有两种选择:通过简化利用格林函数获得解析解，或者利用有限元方法数值求解，相关的内容将在另文详述。图 1分别是这两种方法得到的剪切波传播示例。仿真结果表明，材料除了弹性，其粘性对剪切波的形态也有较大影响。在肝脏的弹性（4 kPa～21 kPa）和粘性(1 Pa.s～4 Pa.s)范围内，需要妥然选择脉冲重复频率（PRF），以在尽量避免回波干扰的同时维持足够的采样带宽。因此，针对肝脏的粘性、检测深度、弹性（决定剪切波速度因而系统最低采样频率）以及距主要边界的距离等参数，对探头和系统作优化设计。以上的解析模型和有限元模型则提供了这样的优化设计工具。由式(3)可以看到，剪切波的传播速度不仅依赖于弹性，也同时依赖于粘性。目前基于剪切波的超声弹性研究 等均忽略粘性影响[7、9、12]，以简化公式计算弹性。以上的有限元模型显示，在某些范围上这种简化会导致10%左右的误差。

图1 仿真计算：长超声脉冲作用后的剪切波Fig.1 Simulation: Shear Wave Generated by Long Ultrasound Pushing Pulse

2.2肝脏杨氏模量通过医用超声检测的机理

2.2.1 系统工作机理

超声是超声换能器加以振荡电信号后产生的机械振动在媒介中的传播。理想的正弦信号在途中任一点的运动是双向的。然而由于媒介的衰减作用，声波在途中被组织吸收，从而其强度不可避免地随深度衰减，形成声场的梯度分布。正是这种梯度形成了相对超声的高频振动是单向的作用力——声辐射力[2]。运动开始时是沿超声发射轴向（Z方向）的位移，带动邻近的弹性组织，这种位移产生两个效应：一是轴向的压缩拉伸，从而以纵波方式向前传播，二是由于和横向相邻组织的剪切应力，产生横向传播的剪切波，体现为横向各点沿Z方向按时间顺序的剪切位移。理论分析和实验表明，对肝脏而言剪切波的速度一般在1～6 m/s。在医用超声上，这样的传播完全可以用既有硬件检测到。

整个检测系统如图2所示。在超声探头上根据中轴线定义有微小间距的位置A和B。首先通过扫描控制在位置A和B分别发射检测脉冲并沿这两条线采集回声。采集的回声作为参考信号。

图2 肝脏弹性的超声检测框图Fig.2 Diagram of Detecting Liver Elasticity with Ultrasound

图3 中的第二步是发射一段较长时间的聚焦超声脉冲。与普通的脉冲多普勒模式下发射的一到两个周期的脉冲不同，这段脉冲可长达数百μs。由于软组织粘性的影响，长时间脉冲可以产生较大幅度的轴向位移，从而可导致随之的剪切波有较大的信噪比。在这段脉冲作用下，将首先产生约数百μs的持续辐射力，肝脏组织的剪切波将从中轴线向两边横向传播。这段脉冲聚焦点的选择可以是固定的，也可以是沿中轴线的数个点依次聚焦，后者可以形成更大幅度的剪切波。

图3 超声扫描时序Fig.3 Ultrasound Scan Seqeunce

第三步是分别在A点和B点探测一定深度上的位移对时间的曲线，其原理与脉冲多普勒的原理类似。所不同的只是这里检测的是各点的位移，而非速度。

2.2.2 位移检测方法

超声波传播并产生反射和散射的介质可认为是一团随机分布的粒子。在某个位置一组随机粒子的平均振动速度可以估计为[3]：

其中P(ω)是功率密度。直观上理解，这只是整个频域上角速度的平均。

利用维纳－肯琴定理，上式可以简化为

R(t)是信号的自相关函数。

这样的形式仍然不便于计算。由于R可以进一步近似为R(τ)=│R(τ)│ejφ(τ)，上式可以简化成：

其中T是超声脉冲发射的时间间隔。由此可以推出平均位移为：

在具体实现时，从超声阵列传感器接受到的射频信号Z经过超声前端电路的放大和模数转换的处理，往往进一步经过正交解调成为IQ信号，如图 4所示。

图4 信号分解Fig.4 Signal Decomposition

IQ自相关函数的角度可以写成

由此一组点上的平均位移可以写成：

fc为超声中心频率，c为介质中的声速。信号的自相关函数则可进一步写成：

经过次采样后的形式为

计算组织位移的另一种方法是基于时间移动的互相关方法，在具体应用上可以和上面的方法作一些折衷。

3 实验

3.1粘弹性超声仿体的制作

为了验证这里开发的肝脏组织弹性(硬度)无创测量技术，我们做了大量基于超声仿体(phantom)和动物肝脏的实验。我们分别自制以及从美国CIRS公司（Computerized Imaging Reference Systems, Inc）定制了弹性仿体对应于METAVIR标准中的F1到F4的主要阶段。文献[8]提供了对超声弹性仿体制作较深入的研究。我们在研究中进一步发现，通过特殊交联剂不但可以大幅改善仿体的稳定性和形态，而且仿体的弹性和粘性可以通过温度和紫外线等手段外部调制。图5是仿体的加工过程和成品。主要原材料有明胶、琼脂和玻璃棉，玻璃棉主要作用是散射超声信号。如图 5(a)中所示先把不同原料按照一定的工艺流程，分别加热到各自适当的温度，进行搅拌混合，然后加入适量的交联剂，放入水平振荡箱中冷却凝固，最后利用模具成型并由0.2 mm钢丝切割而成。通过改变各种原料的比例和交联剂，控制交联过程等，可以制出各种弹性的超声仿体。其声速约1500 m/s、声衰减系数约3 dB/MHz.cm，密度约1000kg/m^3，均和肝脏组织相一致。各弹性仿体都在中科院硅酸岩研究所力学实验室进行标定。

图5 超声弹性仿体的定制Fig.5 Fabrication of Ultrasound Elasticity Phantoms

3.2仿体实验结果

配制的超声弹性仿体经过机械测试，获得的杨氏模量如图 6所示。

图6 仿体弹性的机械测试结果Fig.6 Mechanical Test Result of Phantom Elasticity

随即这些仿体用上文所描述的超声系统进行了测试。在A点获得的剪切波如图7所示。从图上可以直观地看到剪切波传播并衰减的趋势。根据A、B两个位置位移峰值出现的时间差，可以计算出剪切波传播的速度。另一种更可靠的方法是对这两条波形用傅立叶变换作频率分解，从而综合考虑整个波形的移动而不仅仅依靠最大位移值点。

图7中x轴方向是时间轴；y方向是沿A线的深度轴，300的位置对应于2厘米；z轴为位移。图中靠近超声探头的区域仍然有大幅度的位移，这是由于沿途组织吸收了能量，在声场梯度下产生的辐射力作用的结果。这些区域虽然没有聚焦，但是由于靠近探头，位移依然较大。通过改进探头设计，调节探头的聚焦数（focal number)，可以让焦点处的能量更为集中，从而在同样的信噪比下在沿途组织上可降低能量消耗。另一方面，聚焦点处不是一个点而是一个条状区域，可提供一种改善结果的方法。图中从深度200到350的区域剪切波的位置基本一致，简单的平均可以获得更稳定的结果。

最后，经过对获得的剪切波进行计算后，得到的杨氏模量如图 8所示。对比图 6可以看到二者非常接近。由于声速和泊松比的估算有一定误差，当归一化后，机械测试和超声测试的结果非常接近。

图7 A线上的位移Fig.7 Displacement Along Position A

图8 仿体弹性的超声测试结果Fig.8 Ultrasound Test Result of the Phantom Elasticity

3.3动物肝脏实验结果

我们进一步在猪的肝脏上进行了实验，结果如图 9所示。其中的位移曲线分别距离超声探头的中心位置2.4 mm和4.8 mm。可以看到在300 μs的长脉冲作用下，猪肝组织在聚焦点附近随时间位移。这些位移曲线明显反应了剪切波传播的过程。通过分解各种频率成分得到图9(b)的相速度信息，对式（3）的非线性模型通过最优化方法进行逆问题求解，计算得到的剪切模量约5.12 kPa，而粘性系数为1.5 Pa.s。

3.4安全性测试

3.3.1 声压测量以及MI和Ispta指标计算

以上实验的声压用水听器在水槽中进行了测量。使用通用电气医疗系统的LOGIQ9医用超声系统以及10L线型探头，在2.5 cm的声学聚焦点可以对发射的功率进行0%到100%的调节。实验中我们在最大功率时测得7 MPa的聚焦声压。

图9 肝脏弹性的超声测试结果Fig.9 Ultrasound Test Result of Liver Elasticity

FDA对医用超声的MI指标限制为2.0，Ispta为720mW/cm2。在以上的实验中7 MPa的水中声压在考虑人体约0.3 dB/MHz/cm的衰减后在2.6 cm处的声压估计为4.5 MPa。

计算得到的值略微超过 FDA限制。然而由于我们在信噪比上尚有很大余地，完全可以略微调低发射功率以满足该限制。

Ispta的计算根据FDA定义：

Ispta = 4.5 MPa2/(2*ro*c)*tpush/texperiment

由于我们不对肝脏成像，而仅仅是测量一个弹性值，理想状态下仅需要发射一次长脉冲，这个值可以通过调节占空比任意缩小。在实验中占空比为0.001时Ispta因此仅为340.3 mW/cm2，完全满足FDA要求。

人的肝脏一般在肋骨以内1 cm处，最大尺寸达15 cm左右。尽管肝纤维化有弥散性，在足够深度上测试其弹性无疑会有更高的代表性。为提高穿透性，我们进一步选择了2 MHz以及机械聚焦在6 cm的探头。实验证明在5到6 cm的深度本文中的测试方法仍然具有很好的信噪比，能够可靠地检测肝脏弹性。

4 总结与展望

本文通过理论分析，用超声测试肝脏组织的弹性和粘性的实验方法，可定量判断肝纤维化程度。理论分析和实验结果均证明，利用现有的医学超声系统硬件，可以仅通过软件控制和数据处理实现对弹性剪切波传播速度的测量，利用非线型模型逆问题求解实现对粘弹性进行定量检测，达到对医学诊断上有意义的结果。该技术尤其适合肝病肆虐的发展中国家。该检测的便捷性使得它可以纳入到慢性肝病者的日常例行体检中，做到早诊断、早预防和早治疗。

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Shearwave-Based Ultrasound Viscoelasticity Measurement System for Evaluation of Liver Fibrosis

【Writers】Wei Tan1, Xiaodong Han1, Gang Cheng1, Hazard Christopher2

1 General Electric Global Research Center in China, Shanghai, 201203 2 General Electric Global Research Center in USA

【Abstract】This paper describes a liver elasticity and viscosity measurement system based on existing medical ultrasound platforms. This system relies on acoustic radiation force to invoke transient response on soft tissue, and employs displacement estimation algorithms to detect the propagation of shear wave. The research proves that the velocity of the shear wave may serve as a reliable estimation of the Young's modulus and viscosity coefficient of the liver tissue, and existing commercial products may be easily adapted to support this technique without extra hardware cost.

ultrasound, liver fi brosis, cirrhosis, elasticity measurement, transient elastography

R318.03；R318.6

A

10.3969/j.isnn.1671-7104.2010.05.005

1671-7104(2010)05-0330-05

2010-05-09

谭伟，E-mail:wei.tan@ge.com