任 丁,吴云虎,黄龙坚

颈动脉血管支架置入术(carotid artery stenting,CAS)应用于临床已近二十余年,该技术已成为预防和治疗缺血性血管病的主要手段之一。但由于支架内血栓形成使动脉血管内支架术后存在较高的再狭窄率,因此,抗血栓治疗一直是血管内支架术基础研究和临床关注的重点之一。

1 支架内血栓形成因素

血栓形成的病理实质与血管壁受损、血流动力学改变、血凝异常、血小板功能亢进及纤溶活性降低等改变有关。而支架内血栓形成是一个复杂的过程,影响因素众多,已知参与其中的危险因素包括患者情况、支架材料、介入操作和药物使用等。

1.1 患者情况 ①动脉斑块破裂、血小板激活及血液高凝状态是本病易致支架内血栓形成的主要原因;②血流动力学改变,心源性休克、血容量不足及左心功能不全等导致灌注不足;③糖尿病和肾功能不全。这些疾病是支架内血栓形成的独立危险因素[1]。

1.2 支架材料 目前使用的支架大多采用不锈钢或其他金属材料,在铸造过程中很可能混有杂质,且表面粗糙,带有颗粒。这种物理学特性极易导致血小板的黏附、聚集和纤维蛋白原的沉积,这是裸金属支架内血栓形成的主要机制之一;某些支架通过在金属表面增加抗血栓材料涂层以达到减少血栓形成的目的,包括肝素涂层支架、碳涂层支架、硅氢涂层支架及磷酸胆碱衍生物涂层支架等。但这些涂层并不能完全避免支架内血栓形成;药物洗脱支架(DES)是为解决支架内再狭窄而设计的,其在临床的应用显著降低支架内再狭窄的发生率。但DES涂层中的聚合物和抗增殖药物可导致部分血管内皮延迟愈合,或发生慢性炎症反应,这是DES晚期支架内血栓形成的主要原因[2,3]。

1.3 介入操作 研究表明[4-6],支架释放技术是引起支架内血栓形成的重要因素。支架扩张不充分导致贴壁不良和支架未完全覆盖病变可激活血小板;多支架植入(尤其是多个支架重叠相连)、分叉处病变植入支架(尤其是双支架植入)可增加支架内血栓形成的危险。近期荟萃分析表明[5],支架长度也是DES内血栓形成的危险因素之一,支架长度与支架内血栓形成发生率呈正相关。

1.4 药物使用 对裸金属支架,联合应用阿司匹林和噻氯匹啶可以有效抑制其血小板激活,显著减少支架内血栓形成。现有的指南[7]推荐裸金属支架植入后联合抗血小板治疗至少1个月即可有效防治支架内血栓形成。DES则由于血管内皮延迟愈合,需要更长时间的联合抗血小板治疗。晚近研究表明[1,5],提前中止联合抗血小板药物治疗是晚期DES内血栓形成的主要原因之一。

2 预防支架内血栓形成药

2.1 华法林 华法林是一种比较经典的抗血栓药物,主要通过干扰凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和蛋白C、蛋白 S的羧基化,使新合成的因子不具有生物功能,从而达到抗凝、抑制血栓形成的目的。由于华法林不是直接作用于已存在的凝血因子,所以起效较慢,服药几天后才能达到一定的治疗效果。另外,华法林没有明确的药物靶标,所以它的抗凝活性很难预测,必须通过监测国际标准化比值(INR)来调整用药的剂量。如果用量较少则达不到治疗的效果,用量太大则引起出血现象,由于此原因,该药在预防支架内血栓形成方面较少应用。

2.2 肝素和类肝素 是典型的抗凝血药物,它通过抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa发挥作用,抑制血栓的形成,但容易引起出血现象,所以一般只用作抗血栓治疗的辅助药物。为了寻找抗血栓作用强而抗凝血作用弱的药物,后来又研究开发出了低分子量肝素(LMWH),它具有强的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用,抗血栓作用强于抗凝血作用,并且具有药效持续时间长、出血反应少的特点,主要用于静脉血栓性疾病的治疗[1,2]。一些类肝素药品具有肝素的化学结构和药理特性,如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素及一些酸性脂多糖等,主要用于预防血栓的形成,一般在支架术后短期应用,并动态观察INR等指标。

2.3 抑制血小板聚集的药物 血小板的黏附和聚集在病理血栓尤其是动脉血栓的形成过程中占有重要的地位。因此抑制血小板的黏附和聚集对于血栓疾病的预防和治疗非常重要。

2.3.1 影响花生四烯酸代谢的药物 血小板膜磷脂经磷脂酶A2作用后释放出花生四烯酸(AA),AA在环氧酶的作用下可以代谢产生不稳定的前列腺素内过氧化物PGG2和PGH2,这些内过氧化物在血栓素A2(TXA2)合成酶或PGI2合成酶的作用下合成TXA2或PGI2,在血小板中 TXA2合成酶的含量远比PGI2合成酶丰富。TXA2是目前发现的最强的缩血管物质与最强的血小板聚集剂之一,而PGI2是血小板功能的抑制剂。在正常情况下,二者活性保持平衡则机体保持正常的生理功能,如果TXA2生成过多,则会出现血栓性疾病,所以如果抑制或减少TXA2的生成或抑制TXA2的活性,则可以治疗和预防血栓性疾病。为了通过抑制TXA2的生成或其活性达到抑制血小板聚集的目的,曾研究开发过磷脂酶A2抑制剂、TXA2合成酶抑制剂、环加氧酶抑制剂等相关药物,前二者的药物由于其作用特异性不强和疗效不明显使得临床应用很少,目前应用最多和最广的应是属于环加氧酶抑制剂的阿司匹林。

2.3.2 增加血小板中cAMP含量的药物 血小板的聚集功能受到血小板内cAMP浓度的调节,增加血小板中cAMP的浓度则可抑制血小板聚集。血小板中的cAMP主要是通过抑制膜磷脂的分解和TXA2的形成来影响血小板的功能。临床上所应用的增加血小板中cAMP含量的药物包括两种,第一种通过增加腺苷酸环化酶(AC)活性,提高cAMP的生成速率,增加血小板中cAMP的浓度,已开发的此类药品有PGI2、伊洛前列素、PGE1、PGD2和噻氯匹定等;西洛他唑 、曲匹地尔、西洛酰胺 等通过抑制磷酸二酯酶的活性,防止cAMP的代谢失活,增加血小板中cAMP的浓度,抑制血小板的功能。这些药物多用于扩张血管和防止血管堵塞。

2.3.3 血小板膜受体的药物 血小板膜上有很多种受体,如腺苷二磷酸(ADP)受体、凝血酶受体、5羟色胺受体、TXA2/PDH2受体和纤维蛋白原受体(GPⅡb2Ⅲa)等,其中研究最多并且与抗血小板药物发展密切相关的受体有TXA2/PDH2受体和GPⅡb2Ⅲa。TXA2和PDH2作用于血小板膜上的同一个受体,如果阻断该受体,则即使有再多的TXA2,也不会引起血小板聚集。因此,TXA2/PDH2受体拮抗剂类药物日益受到人们的重视[8]。GPⅡb2Ⅲa为血小板膜上纤维蛋白原的受体,它在血小板被激活时暴露并呈现活性,与纤维蛋白特异性结合,导致血小板的聚集和血栓的形成。因此寻找GPⅡb2Ⅲa特异性的拮抗剂来阻止血小板的聚集和血栓的形成已成为当前研究的热点。目前正在开发的药物有GPⅡb2Ⅲa的单克隆抗体和RGD(Arg-Gly-Asp)多肽[9-11]。

2.3.4 环氧合酶抑制剂 其主要代表药物是阿司匹林,后者主要通过使前列腺素G/H合成酶(环氧合酶)链529位上的丝氨酸残基乙酰化,导致该酶不可逆失活,从而阻断血小板花生四烯酸转化为血栓素A2,达到抗血小板作用。尽管阿司匹林每日30 mg～50 mg,连服7 d～10 d几乎可以完全抑制TXA2产生,指南仍建议PCI后先给予阿司匹林每日325 mg强化治疗[10],疗程分别为裸金属支架至少1个月、西罗莫司洗脱支架至少3个月、紫杉醇洗脱支架至少6月,继以每日75 mg～162 mg长期维持。TXA2仅是诱导血小板聚集的众多因子之一,因此阿司匹林抗血小板作用非常微弱,单纯应用阿司匹林不足以防治支架内血栓形成,还需要更加强的抗血小板药物治疗。但阿司匹林仍是防治PCI后血栓形成的基本药物。临床应用阿司匹林常遇到阿司匹林抵抗现象,即规则服用常规剂量的阿司匹林仍不能避免缺血性事件的发生,体外试验提示不能完全抑制血小板聚集或TXA2的形成。有文献报道8%～45%的人群存在此现象[6],这种现象与临床阿司匹林治疗失败的相关性尚不清楚,其产生可能与血小板糖蛋白Ⅲa(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体的成分之一)基因多态性、环氧合酶-1基因多态性、血小板源外的花生四烯酸或药物相互作用等有关[7]。同时对阿司匹林和氯吡格雷产生抵抗者,可能更易发生支架内血栓[12]。氯吡格雷抵抗与亚急性支架内血栓形成有关,但支架内血栓发生率仅1%左右,远低于氯吡格雷抵抗发生率,因此,氯吡格雷抵抗不能解释支架内血栓形成的根本机制[13,14]。

2.3.5 磷酸二酯酶抑制剂 目前应用于临床的有效的磷酸二酯酶抑制剂主要是西洛他唑,其主要通过抑制磷酸二酯酶-3而发挥强烈的抗血小板作用,同时有一定的扩张血管作用。FDA批准其适应证为间歇性跛行和周围血管性疾病。CREST研究显示[7],PCI后应用西洛他唑可有效抗血小板,防治再狭窄。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂血小板聚集过程中最后关键的一步是血小板通过纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体相连。因此,糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是非常强劲的抗血小板药物。

2.4 传统中药

2.4.1 水蛭素 水蛭水煎液的醇溶和非醇溶部分分别含有抗凝和纤溶物质,对动脉血栓、弥散性血管内凝血、静脉血栓均有效。水蛭水煎液的醇溶部分可能含有与水蛭素类似的抗凝多肽[15]。重组水蛭素(rH)是活血化瘀中药水蛭的主要活性成分,具有强大的抗凝、抗栓活性。rH的作用机制为高效的、特异的与凝血酶结合,从而使之失去裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力,进而阻止纤维蛋白的凝固,抑制血栓的形成[16]。

2.4.2 土錜虫 贺卫和等[17]给家兔用土錜虫提取液(水体醇沉液)灌胃5 d,发现家兔体内、外血浆APTT、PT、TT均延长,其作用随土錜虫提取液的浓度增加而增加。抗凝活性不依赖于AT-Ⅲ。土錜虫提取液具有明显的抗凝作用,可能是对凝血酶发挥了直接的作用。此外,土錜虫还具有降低血液黏度、减少血小板聚集、降低血小板黏附性等作用。

2.4.3 红花 红花中的红花黄色素(SY)对内源性凝血和外源性凝血均有明显的抑制作用,可显著延长凝血酶原时间和凝血时间。对凝血过程中血小板黏附、血栓形成、纤维蛋白交联等过程均有抑制作用[18]。

2.4.4 川芎 唐刚华等[19]证明川芎的有效活性成分之一川芎哚(T-1)以及其类似物抗血栓作用与血小板黏附性降低及抑制血小板聚集有关,为川芎的活血化瘀,抗血栓作用提供了实验依据。此外,川芎中的提取物川芎嗪可以通过影响 TXA2/PGI2,抗血小板聚集与抗血栓形成,还可降低血液黏稠度,提高红细胞变形能力;提高血浆中AT-Ⅲ的含量,改善血液高凝状态;抑制自由基的产生及细胞膜的脂质过氧化,对血管内皮缺氧性损伤具有保护作用[20]。

2.4.5 其他药物 赤芍、怀牛膝、桑叶等中药都具有抗凝血作用。赤芍具有活血化瘀、改善血小板功能和花生四烯酸代谢的作用。怀牛膝多糖 ABP能延长小鼠 TT、大鼠血浆 PT、APTT[21],以达到活血化瘀的作用。桑叶提取液的抗凝作用机制与普通肝素的抗凝作用机制相比较,桑叶抗凝也具有不依赖AT-Ⅲ的作用。葛根素有降低血管内皮素和血小板活性,抑制血小板凝集和黏附,具有抗血栓形成、缓解血管痉挛的作用[22]。黄芪味甘且性微温,可大补元气,扶植心气,率血运行。现代药理研究表明,黄芪有降低血液黏度和抗血小板聚集作用[23]。浓度高于5.0 mg/m L的荆芥炭提取物(StE)对血小板聚集具有抑制作用,且随StE浓度升高,抑制作用就更加强烈[24]。路路通注射液可以降低红细胞聚集指数和血液黏度,尤其是降低血浆纤维蛋白原的作用更为显著,从而发挥抗血栓形成的作用[25]。

支架术后再狭窄是CAS的长期并发症,为了减少再狭窄的发生,转基因治疗、血管内放疗、局部给药、植入放射性支架和被覆内皮细胞的支架等多种手段正处于试验阶段。中医中药在预防支架术后再狭窄方面的研究也取得突破性进展。一旦再狭窄问题得以解决,血管内治疗颈动脉狭窄将会有更广阔的前景。

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