柯俊华,陈金水

病毒性心肌炎(viralmyocarditis,VMC)是指嗜心肌性病毒感染引起的以心肌非特异性间质性炎症为主要病变的心肌炎。病毒性心肌炎是常见的心血管疾病之一,其发病机制尚未完全明确,目前尚无特异的治疗方法。近年来大量研究表明多种中药对病毒性心肌炎有良好的治疗作用,对其作用机制的研究也较为全面,中药现已成为治疗病毒性心肌炎的重要药物。

1 中药对实验性病毒性心肌炎的检测指标及结果

常用药效作用指标主要有,基础指标:小鼠存活率、心脏与体重比例等;病理学指标:心肌组织切片,或利用电镜下观察超微结构观察病理改变,主要为心肌细胞的溶解、坏死、变性水肿等,或表现为心肌纤维之间和血管周围结缔组织中炎性细胞浸润;心肌酶学指标:血清心肌酶释放水平,如肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷草转氨酶(GOT)及乳酸脱氢酶(LDH)等升高是诊断心肌炎的重要条件[1];细胞因子:细胞因子在病毒诱发的炎症和感染后免疫反应的产生及进展过程中起桥梁作用,致炎因子白介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等在病毒性心肌炎中起加速心脏失衡,抗炎因子 IL-4、IL-10、转化生长因子(TGF-β)、干扰素-γ(IFN-γ)减轻心肌损害[2]。炎症中选择素和整合素的作用,是近年来免疫生物学和分子免疫学研究的热点,趋化因子血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达也是重要指标之一[3],另外氧自由基所致的脂质过氧化对心肌损害亦起着重要作用,Suzuki等[4]研究发现VMC小鼠模型心肌损伤越重,心肌超氧化物歧化酶(SOD)含量越低,丙二醛(MDA)含量越高。

实验目的主要确定多种中药,成药和注射液在治疗柯萨奇病毒B3(CVB3)所致病毒性心肌炎的作用和量效关系。是否显效均是从各医家在临床中应用以及实验室结果中得到体现,实验室检测主要通过接种柯萨奇病毒的Balb/c小鼠造模后,用灌胃或腹腔注射等给药途径,观察不同剂量中药对病毒性心肌炎小鼠的治疗作用。

2 单味中药对病毒性心肌炎作用机理的研究

2.1 黄芪 黄芪有效成分中含有丰富的多糖、生物碱、皂苷等。病毒感染可引发心肌细胞内钙离子超载,又引发心肌细胞异常动作电位,郭棋等[5]证实了黄芪有钙拮抗作用,可减少病毒感染所致的心肌内钙流量并且显著抑制CVB3核酸复制。杨英珍等不但发现黄芪对实验性病毒性心肌炎有效,且已初步阐明了其主要机制除了抗病毒还有:①调节T细胞免疫,减轻心肌炎性细胞浸润和缩小心肌坏死面积。②提高NK细胞的活性及IFN-γ的水平[6]。罗永姣等[7]试验证明黄芪甲甙使过氧化氢酶(CAT)、SOD等活性增强,这种抗氧化作用对小鼠CVB3病毒性心肌炎具有明显的保护作用。

2.2 丹参 丹参具有扩张冠状动脉增加冠脉血流量(改善心肌缺血状态作用),能抑制心肌损伤后儿茶酚胺、氧自由基(OFR)以及单胺类物质等内源性化学因子和致炎细胞因子的生成和释放,抑制脂质过氧化,减少对心肌组织的损害[8]。

2.3 苦参 苦参药理学研究证明可通过提高心肌舒张期兴奋阈值和延长有效不应期而治疗心律失常,陈曙霞等[9]临床上在病毒性心肌炎患者使用苦参提取液治疗发现其在提高NK细胞活性,增加心排血量,恢复心功能,减少左心室重量和重量指数等方面均有明显优势。

2.4 虎杖 王卫华等对虎杖提取液对CVB3体外的影响进行了实验研究显示虎杖提取液既能直接杀死CVB3又能抑制其生物合成,但不能阻断CVB3吸附敏感细胞。王志洁[10]进一步证实虎杖抗CVB3的主要有效成分为虎杖蒽醌化合物,作用效果是病毒唑的(1～27)倍,其通过抑制病毒生物合成和直接杀死两个环节发挥抗CVB3作用。

2.5 红景天 孙寒等[11]利用BALB/C小鼠建立了CVB3病毒感染心肌炎动物模型,研究高山红景天酪醇对模型小鼠免疫功能及体内抗氧化酶活性的影响。结果发现红景天酪醇治疗组比病毒对照组高209%,与正常对照组差异不明显。红景天酪醇可以促进小鼠脾脏淋巴细胞的增殖活性,治疗组中的NK细胞活性是病毒对照组的4倍,与正常对照组无明显差异。同时,心肌组织中的SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)二种抗氧化酶活性明显增加,血清中的过氧化脂质(LPO)含量和LDH活性下降。

2.6 其他 在已知的这些具有抗CVB3作用的天然药物中,还有许多有效中药:贯众对早期病毒感染效果明显,党参、西洋参能直接兴奋心肌,加强心肌收缩力,增加心排血量,改善循环,增强机体的特异性抵抗力,发挥抗CVB3作用。有的不能直接杀死CVB3而是通过抑制其生物合成,有抗菌消炎抗病毒作用,如贯众、板蓝根、大黄、连翘、苦瓜、大蒜等;有的既能直接杀死又能抑制CVB3的生物合成,如虎杖、桑寄生等;有的通过保护心肌细胞,改善心律失常起作用,如苦参、丹参、草苁蓉、空心莲子草、甘草等。

3 中药复方对病毒性心肌炎作用机制的研究

3.1 复方对心肌炎中病毒的作用 程志清[12]利用斑点杂交技术研究了清心饮(由生晒参、麦冬、丹参、瓜蒌皮、银花、黄连等组成)对感染心肌细胞CVB3-RNA复制的影响,结果表明在心肌细胞总含量相同的情况下,病毒加清心饮血清组阳性杂交信号指数最低,与病毒空白血清组比较有统计学意义(P＜0.01),表明清心饮血清在培养心肌细胞中有效地抑制了CVB3-RNA的复制。陈光亮等[13]通过实验证明,由生晒参、苦参、瓜蒌、麦冬等药组成的心肌尔康冲剂无论体内体外均能抑制柯萨奇病毒复制,在体内通过直接抗病毒及调节机体免疫功能,达到降低小鼠死亡率,延长存活时间。

3.2 复方的营养心肌及抗氧化作用 赵美华等[14]发现VMC患者血中SOD、GSH-Px明显低于健康人,MDA明显高于健康人,而生脉散组患者血中SOD、GSH-Px较服药前明显增加,MDA显著降低,证明生脉散能够抑制氧自由基的生成,具有抗脂质过氧化作用。郑善子等[15]在小鼠病毒模型试验中发现炙甘草汤合生脉散加减液明显减轻感染病毒后心肌病变,改善心肌细胞活性,明显降低心肌细胞释放酶(乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶)活性,减轻超微结构病变。王雪峰等[16]体外培养病毒性心肌炎大鼠心肌细胞后,予小柴胡汤治疗,发现治疗组细胞线粒体细胞色素氧化酶酶活性强度接近正常水平。王雪峰等[16]更在后来试验中证明小柴胡汤在亚急性期可能减少IL-2R及FasL表达,从而减轻后期机体免疫紊乱对心肌的损伤。

3.3 复方针对细胞因子免疫的作用 病毒性心肌炎存在免疫失常,包括 TH1/TH2失衡、NK细胞活性降低等。高玉峰等[17]发现可利用生黄合剂(由黄芩茎叶总黄酮和传统名方生脉饮组成)对模型鼠血清IL-2及IL-10进行调节,可能通过调节细胞因子网络来调节TH平衡,降低TH1类细胞因子水平,提高TH2类细胞因子的浓度。第14天1∶1液组小鼠血清中IL-10水平高于其他各组,IL-2水平低于病毒对照组。刘强等[18]用清心饮后通过分别测定病毒感染后 10 d小鼠脾脏中的T淋巴细胞量群和NK细胞活性,以及血清中的 ICAM-1、TNF-α与IL-2,发现明显抑制 VM C小鼠血清中ICAM-1、TNF-α及IL-2的表达,调节紊乱的免疫吸附作用,减少免疫效应细胞对心肌的攻击。曹红欣[19]采用双抗体夹心ELISA法,测定了Bala/c小鼠感染CVB3后不同时期血清的 TNF-α、IL-6的水平变化以及药物参白口服液对它的影响,发现中药参白口服液高剂量组含量基本接近正常鼠含量,并且TNF-α、IL-6水平明显低于病毒组,推断参白口服液可能通过调节这些细胞因子而起防治作用。

4 小 结

中医药是我国的瑰宝,从以上论述中可以发现中医药对病毒性心肌炎的实验研究越来越广泛,采用中药及中西医结合治疗病毒性心肌炎大大提高了疗效,充分显示出中医药治疗病毒性心肌炎的广阔前景。但也存在一些不足,就单种中药而言,其作用相对于复方较为局限,这就要求在临床中根据患者的不同病情,选用几种中药合用的复方以提高疗效。同时,对中药试验研究一直以西医理论为指导,而辨证施治一直是中医的特色,根据辨证应用的中成药研究仍然很少,促进现代实验研究和临床治疗效果结合的合理化用药以及进一步开发中药与西药标准化治疗相对比的中西医结合方法也是今后研究的重点。

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