闫 燕,李妍怡

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中最常见的一种痴呆症,为一种原因不明的神经系统退行性病变。AD的组织病理学表现主要为老年斑(senile plaques,SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),以及由凋亡引起的区域性神经细胞死亡等。目前,有关AD的病因和发病机制尚不完全明了,大量的人群回顾性及前瞻性研究和体内外实验表明,植物雌激素替代疗法不仅对AD的治疗有效,更重要的是能预防AD发病及推迟发病年龄。植物雌激素(phytoestrogen,PE)是一类具有雌激素或抗雌激素特性的植物来源的化合物。大多数具有与雌二醇类似的结构,能够与哺乳动物或人的雌激素受体(ERs)结合,从而产生雌激素样或抗雌激素活性。

1 植物雌激素与AD的关系

1.1 AD在老年妇女中明显增加 老年妇女的生理特点之一就是绝经和雌激素水平下降。50岁～64岁的女性其AD发病率是同龄男性的1.7倍。绝经后妇女中低雌激素水平者也常为低体重者,而低体重者绝经后妇女更容易患AD。

1.2 应用性激素替代治疗(HRT)AD妇女 AD发病率明显降低,无论口服、注射或其他途径,用药者较未用药者其AD的发病率明显降低。且与用药的年限和持续时间有关。绝经后妇女中激素补充治疗的应用可以降低AD的发病率并延迟AD的发生。服用雌激素10年的妇女,AD发病危险性降低40%。

1.3 雌激素水平与老年认知能力变化 AD的主要临床表现是记忆力减退,而在某些绝经后妇女的认知能力测试中证实,其一记忆力变化与血清中雌激素水平同时发生,AD妇女血浆中雌激素水平较同龄健康妇女低;且卵巢切除术常伴随一定程度的认知功能损害对己患有AD的妇女,使用雌激素可以改善发病早期的抑郁症状。精神病研究结果证明,抑郁症与5-羟色胺缺乏有关。雌激素能增加5-羟色胺,从而改善AD患者的抑郁症状;雌激素可以增强胆碱酷酶抑制剂他可林对AD的治疗效果。

2 雌激素在AD中的治疗作用和机制

2.1 植物雌激素对淀粉样蛋白的影响 β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)是一种跨膜蛋白,Aβ蛋白是APP断裂后产生的残基多肽,极少部分的APP在胞质溶酶体经β分泌酶(APPβ位点裂解酶,BACE)和Y分泌酶裂解为Aβ1-40。在某些病理条件下,如APP基因突变,产生过多的 Aβ1-40,导致 AD发病,雌激素无论是在Ap作用之前、之后,还是二者同时给予,均可阻断 Aβ的神经毒性作用,提前给予时作用最为显著。提示雌激素不但可防止Aβ沉积,而且还可阻断Aβ沉积后对神经元的毒性作用。Levin-Allerhand等[1]运用 OVX大鼠实验,用17β雌二醇和17α-雌二醇治疗可以使 Aβ水平下降 27%和 38%,而不改变AβPPholo蛋白水平,明显增加了 sAβPPα(AβPP的分泌形式)。

2.2 植物雌激素对葡萄糖代谢的影响 植物雌激素诱导的信号通路在海马和皮层神经元中的作用主要集中于线粒体,主要是增进线粒体功能,维持有氧糖酵解和柠檬酸循环驱动的氧化磷酸化和ATP生成。来自于调查雌激素在健康系统和在神经变性损伤之前的实验和临床实例的资料揭示,通过维持钙平衡,促进柠檬酸循环偶联的糖酵解(有氧糖酵解),持续增进线粒体功能,对抗氧自由基的损害,有效加快胆固醇的运输和β淀粉样蛋白的清除来增强神经元的防御和生存能力。雌激素E2的作用机制集中线粒体也是一个潜在的脆弱点,当其在一个退化的神经系统中激活时,能通过增加钙稳失衡来加重退化过程。资料提示,当神经从正常至不正常的连续变化过程中给予雌激素或激素治疗也是有益的。如果神经元在接触雌激素时是正常的,它们对雌激素的反应有益于神经元的生存和神经系统功能的维持[2]。相反,如果神经受损,长时间接触雌激素会加速神经的死亡。雌激素作用假说的正常细胞偏向给我们提供了一面透镜,通过它可以用来评价从基础到临床科学调查结果间存在的差异,可以预测雌激素和激素治疗干预在维持神经正常、阻止诸如阿尔茨海默病等老化相关性神经变性疾病中的应用前景。总之,E2通过最大化有氧糖酵解(丙酮酸代谢偶联的氧化磷酸化)来促进大脑线粒体的能量供应。可以预测到,增进老化大脑的有氧糖酵解能阻止大脑使用另一条能量来源,例如阿尔茨海默病的特征性酮体信号通路而发生的改变。Aisen等[3]研究类固醇诱导的葡萄糖浓度与性别、APOE-4基因型及认知功能之间的关系,结果显示在性别、APOE基因型和葡萄糖代谢之间有联系,但是不能提示轻度葡萄糖变化对认知功能有重要影响。

2.3 植物雌激素可促进神经突触生长与重塑 神经突触丢失是AD患者脑病理改变的重要特征,中枢神经突触的可塑性与学习记忆密切相关,体内实验表明[4],卵巢切除动物的海马神经元突触上 ER减少,谷氨酸脱羧酶(GAD)表达下降,从而降低海马对神经元突触体的调控作用,给其补充雌二醇后发现海马区突触素含量上升,研究发现,在新生啮齿动物海马大脑皮层或下丘脑获得的分散细胞中加入雌激素,能导致神经树突生长,突触增多。

2.4 植物雌激素对载脂蛋白E表达的调节 AD的发病与ApoE基因密切相关,ApoE广泛参与了发病的各个方面,包括Aβ的沉积、tau蛋白的异常磷酸化、NFT的形成、神经变性以及认知功能改变等。ApoE参与轴突生长以及可溶性淀粉前体蛋白(sAPP)的内吞作用。减少 Aβ沉积,减轻神经损伤。徐敏等[5]对ApoE与雌激素受体的多态性进行了研究,推测雌激素和ApoE在AD发病中的机制可能在于对胆碱合成的调节,脑中ApoE参与脂类的正常代谢,其含量下降将导致胆固醇和磷脂转运障碍,造成乙酰胆碱合成不足。

2.5 植物雌激素对脑血流量的影响 雌激素可改善AD患者的认知障碍的重要环节是增加局部区域的脑血流量。Maki等[6]研究发现,用正电子发射断层摄影术(PET)监测ERT使用组和未用组的局部大脑皮层血流量(rCBF)的情况。在 ERT组,可发现rCBF明显增加,尤其在与认知功能相关的海马回、海马沟回、颞叶等区域,脑血流量显著增加,而在未用ERT组则无明显差异。

2.6 植物雌激素能促进胆碱能神经元生长和生存 大量研究证明学习、记忆及认知功能与胆碱能神经元密切相关。基底部前脑的神经元尤其是前脑的Meynert基核可输送胆碱能物质到与认知功能有关的大脑皮层、海马回和扁桃体等区域。AD患者具有认知功能损害,可发现在其大脑皮层、海马回和扁桃体等区域中神经递质Ach的缺损及ChA T活性的下降[7]。雌激素作用于去卵巢(OVX)大鼠可提高ChAT活性和ChAT蛋白及mRNA的表达,促进 Ach释放,延长胆碱能神经元的存活,这说明雌激素对认知功能的作用可能通过胆碱能神经元来完成。给予雌激素替代治疗能显著升高nAchR水平,提高胆碱能神经元的功能,从而提高AD的智能水平,因此,雌激素可能通过提高nAohR水平,发挥防治老年性痴呆等认知障碍疾病作用[8]。许多回顾及前瞻性流行病学研究均发现绝经后雌激素替代治疗能降低阿尔茨海默氏病的发病率,然而,还有其他一些流行病学研究发现两者并无联系。雌激素替代治疗与其剂量及时间密切相关,如果在更年期接受雌激素治疗可能在阻止阿尔茨海氏病的发展方面有更有利的作用。与流行病学数据相反,最近三项随机双盲临床研究并未发现雌激素替代治疗在治疗轻至中度阿尔茨海默病方面有任何作用,这表明雌激素也许只能阻止这种疾病的进展,而并不能治疗这种疾病[9]。

[1]Levin-Allerhand JA,Lominska CE,Wang J,et al.17alpha-estradiol and 17 beta-estradiol treatments are effective in lowering cerebral amy loid-beta levels in a beta PPSWE transgenicmice[J].J Alzhemiers Dis,2002,4(6):449-457.

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