周吉银，周世文，汤建林（第三军医大学新桥医院国家药物临床试验机构，重庆市 400037）

焦虑症是一种以急性焦虑反复发作为特征的神经官能症，包括广泛性焦虑和发作性惊恐状态2种临床表现形式。临床上存在各种原因引起的焦虑症，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难以及睡眠障碍等。随着现代社会竞争的加剧，患焦虑症的人数呈上升趋势。目前，临床上使用的抗焦虑药物除经典的苯二氮类外，还有治疗广泛性焦虑应用最多的药物，包括丁螺环酮和新一代抗抑郁药，但均存在诸多不良反应[1，2]。因此，寻求更具疗效且副作用更小的抗焦虑药物仍是值得探索的方向。中医药在精神疾病治疗上曾有大量的文献记载，历代有众多治疗方剂。本文就近年来有关中药复方制剂抗焦虑作用的研究进展作一综述。

1 半夏厚朴汤

半夏厚朴汤始载于张仲景《金匮要略》，由半夏、厚朴、茯苓、生姜、苏叶5味中药组成。该方及其加减化裁方治疗焦虑症、抑郁症、癫狂症等效果确切。日本用此方治疗焦虑、抑郁症、神经官能症抑郁状态等，取得一定进展且未见副作用[3]。5-羟色胺（5-HT）功能在人和动物的焦虑反应中起重要作用，焦虑患者脑内5-HT、多马胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等浓度变化与其严重程度有一定的相关性。半夏厚朴汤水提取物和其乙酸乙醋可溶部分均可提高小鼠海马和纹状体中5-HT和5-羟吲哚乙酸水平，作用强于氟西汀。氯仿可溶部分只显著地提高纹状体中5-HT和5-羟吲哚乙酸水平，作用强度与氟西汀相近。但该方各部位和氟西汀皆未能明显影响各脑区中NE和DA水平[4]。半夏厚朴汤醇提取物只显著地提高纹状体中5-HT含量和大脑皮质中NE含量。石油醚部位可显著地提高纹状体中5-HT含量及皮质中NE和DA含量，氯仿部位能极显著地提高皮质中DA含量[5]。给予低剂量半夏厚朴汤复方总多糖可显著增加小鼠全脑中5-HT和DA含量，对5-羟吲哚乙酸和NE的水平无显著影响[6]。

2 黄连阿胶汤

黄连阿胶汤出自张仲景《伤寒论》，由黄连、阿胶、黄芩和白芍组成，曾用该方治疗焦虑症，效果显著。选用小鼠足部电击诱发的攻击行为模型、小鼠行为绝望模型评价黄连阿胶汤的抗焦虑功效，发现黄连阿胶汤可显著抑制小鼠由电剌激诱发的激怒状态，延长小鼠悬尾不动时间，减少小鼠的自主活动性，缩短小鼠从转棒上落下的时间。因此，黄连阿胶汤具有抗焦虑作用[7]。

3 酸枣仁汤

连续给药10 d后进行测试，酸枣仁汤7.5 g∙kg-1∙d-1可显著增加高架十字迷宫大鼠进入开放臂次数比例和开放臂停留时间比例值，明显提高大鼠在开放臂和中央平台区向下探究次数；15 g∙kg-1∙d-1剂量时增加开放臂次数比例和向下探究次数，但对开放臂停留时间比例影响不明显。酸枣仁汤在7.5～15 g∙kg-1∙d-1剂量范围内，具有一定的抗焦虑效应，与地西泮的作用方向一致，以7.5 g∙kg-1∙d-1效果最优，而3.75 g∙kg-1∙d-1和30 g∙kg-1∙d-1几乎不表现抗焦虑效用[8]。采用高架十字迷宫实验发现酸枣仁汤各组分与其抗焦虑效用具有一定的相关性，酸枣仁汤中的多糖和黄酮类成分是抗焦虑作用的物质基础。酸枣仁汤还降低高架十字迷宫焦虑大鼠海马中NE的释放，降低5-HT功能，抑制海马中5-HT的合成，这可能是酸枣仁汤抗焦虑作用的重要环节[9]。酸枣仁汤能明显提高高架十字迷宫焦虑大鼠脑组织γ-氨基丁酸（GABA）A受体mRNA表达水平，而地西泮不能提高高架十字迷宫焦虑大鼠脑组织γ-GABAA受体mRNA的表达水平，推测酸枣仁汤与苯二氮类（地西泮等）药物对γ-GABA具体作用途径和环节可能有所不同[10]。

用酸枣仁汤治疗30例广泛性焦虑障碍患者，用药4周后发现，酸枣仁汤组治疗总有效率与氯硝西泮组无明显差异；以汉密尔顿焦虑量表评分结果分析，酸枣仁汤组用药2周始呈现疗效，比氯硝西泮组起效缓慢，但4周后2组评分相当，表明酸枣仁汤与氯硝西泮疗程总疗效没有显著差异；不良反应症状量表评分显示酸枣仁汤不良反应少于氯硝西泮，治疗后经常规检查未发现异常。可见，酸枣仁汤治疗广泛性焦虑障碍疗效确切，不良反应少，服药依从性好，可以认为酸枣仁汤是目前中药抗焦虑治疗的具有挖掘价值的药物之一[11]。

4 清心涤痰汤

清心涤痰汤由黄连、柴胡、山栀、胆星、黄芩、菖蒲等组成，每日1剂，水煎，每日3次分服。孟昭蓉等[12]对77例痰火内扰型广泛性焦虑症患者进行了临床观察，其中40例用清心涤痰汤治疗，37例用苯二氮类药物舒乐安定治疗。结果，2组整体疗效相似，而治疗组副作用明显低于对照组。

5 静心安神汤

静心安神汤由夏枯草、醋柴胡、黄芩、赤芍等组成，经常规煎制。选取气郁化火型广泛性焦虑症患者65例，采取随机、平行、对照原则，设立治疗组、对照组，治疗组33例，对照组32例，治疗组给予中药静心安神汤治疗，对照组给予西药黛力新治疗，每日1剂，分早晚各1次，疗程为4周。在治疗2周时，2组汉密顿焦虑量表分值均有所改善，但治疗组的改善优于对照组，2组分值具有极显著的统计学差异；至第4周时，2组汉密顿焦虑量表总分均较治疗前明显改善，2组汉密顿焦虑量表总分具有统计学差异。治疗2周和4周后，治疗组和对照组的疗效经Ridit分析无明显差异，说明2组疗效相似。治疗2周和4周后，治疗组与对照组中医症状观察表评分经统计学分析均具有显著性差异，说明治疗组的中医症状改善情况优于对照组。治疗2周和4周后，2组的疗效经Ridit分析均有显著性差异，说明治疗组中医症状改善情况优于对照组。可见，静心安神汤对气郁化火型广泛性焦虑症的治疗作用与黛力新抗焦虑的疗效相似，并且具有起效快、副作用少、病情复发率低的特点[13]。

6 柴胡加龙骨牡砺汤

孙松涛[14]应用柴胡加龙骨牡砺汤加减治疗广泛性焦虑症72例。临床观察表明，本方具有和解少阳、清热镇惊的作用，对于少阳郁热型广泛性焦虑症具有良好的抗焦虑作用，近期治愈率为68.06%，总有效率为95.83%，尤其对惧用苯二氮类和三环抗郁药的患者具有较好的临床效果，副作用少，不失为治疗广泛性焦虑症的良方。

7 逍遥散

逍遥散是中医调治情志活动异常的经典名方，在神经精神科等疾患治疗中应用广泛，疗效较为显著。逍遥散由柴胡、黄芩、姜半夏和桂枝等组成。小鼠爬梯实验模型属“探究行为”焦虑模型，抗焦虑剂应不减少爬梯数的数量而使站立数减少，逍遥散3 g∙kg-1∙d-1剂量时有较明显的使爬梯数和站立数都减少的作用，表明其对焦虑模型有抑制作用，但抗焦虑效果不及地西泮[15]。连续14 d给予Wistar大鼠相应剂量的丹栀逍遥散或逍遥散，采用群居接触模型及开场实验模型观察药物的作用，结果发现丹栀逍遥散高、低剂量（14.4、7.2 g∙kg-1∙d-1）组均能增加群居接触时间，增加大鼠竖起或修饰次数，逍遥散低剂量（10.53 g∙kg-1∙d-1）组可明显增加大鼠竖起或修饰次数。可见，逍遥散和丹栀逍遥散均具有一定的抗焦虑作用，以丹栀逍遥散作用更佳[16]。

贺玉琢[17]报道，在小鼠群居干扰实验时，加味逍遥散显示抗焦虑作用。制备从加味逍遥散中去除一味生药的处方提取物及单味生药提取物，实验动物为雄性ddY系小鼠。在去一味生药的加味逍遥散中，去栀子处方、去芍药处方、去甘草处方延长小鼠群居干扰时间的作用消失。单味提取物中栀子提取物、薄荷提取物显示延长小鼠群居干扰时间的作用。进一步对山栀子提取物进行分离，发现其乙酸乙酯部分有显著延长小鼠群居干扰时间作用。对乙酸乙酯部分的主要成分去羟栀子苷进行小鼠群居干扰实验，去羟栀子苷20及40 mg∙kg-1∙d-1时有显著延长小鼠群居干扰时间作用。

8 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散源于张介宾《景岳全书》，是在《伤寒论》四逆汤的基础上加陈皮、川芍、香附而成，乃疏肝理气良方，临床用于治疗抑郁症，疗效确切。通过大鼠群居接触实验发现，柴胡疏肝散高、低剂量（30.32、15.16 g∙kg-1∙d-1）均明显有增加群居接触时间的作用，表明该方具有对抗群居实验所引起的矛盾冲突状态，减轻动物的焦虑程度，增加其活动次数，具有明显的抗焦虑作用[18]。

9 雅静胶囊

雅静胶囊由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、知母、百合组成，是新型抗高血压复方制剂。通过小鼠的高架十字迷宫、开场实验和明暗穿箱实验证实知母百合、雅静胶囊的抗焦虑药理作用，而厄贝沙坦及氢氯噻嗪无明显抗焦虑作用，所以雅静胶囊的抗焦虑作用主要是由知母起作用[19]。

10 清心安虑胶囊

清心安虑胶囊由柴胡、厚朴、丹参、牡蛎、茯苓等组成[20]。在小鼠高架十字迷宫实验中，清心安虑胶囊在剂量为1.2 g∙kg-1∙d-1时，具有较为显著的抗焦虑作用，但在更高剂量抗焦虑作用并未增加。明暗箱实验中清心安虑胶囊升高小鼠穿箱次数，显示了相似的抗焦虑作用；清心安虑胶囊可明显降低致惊厥剂戊四唑引起的小鼠死亡率，但对惊厥发生的潜伏期影响不明显，说明其有缓和的抗惊厥作用，且可能与GABA能神经通路有一定关系。大鼠高架十字迷宫结果与小鼠实验基本一致，表明清心安虑胶囊在不提高动物活动性的前提下，有稳定可靠的抗焦虑作用。Vogel饮水冲突实验采用地西泮和丁螺环酮2种阳性药，急性和慢性不同给药方式实验，清心安虑胶囊Ⅱ组、Ⅲ组可显著增加电击情况下大鼠的饮水次数。清心安虑胶囊Ⅱ组及清心安虑胶囊Ⅲ组大鼠辨别戊四唑反应的正确率有所下降，治疗的天数愈多，疗效愈好，并且清心安虑胶囊Ⅲ组下降的百分率大于清心安虑胶囊Ⅱ组。可见，剂量为0.6 g∙kg-1∙d-1和1.2 g∙kg-1∙d-1时，清心安虑胶囊在 Vogel饮水冲突实验和五甲烯四氮唑辨别刺激拮抗实验中表现出明显的抗焦虑作用。

地西泮与清心安虑胶囊均能不同程度的使五甲烯四氮唑辨别刺激大鼠γ-GABAA-α2受体mRNA表达上调，与模型组比较，地西泮组与清心安虑胶囊Ⅱ组有显著差异，说明清心安虑胶囊可通过上调γ-GABAA-α2受体而增强γ-GABA转导效应，发挥其抗焦虑作用。在高架十字迷宫实验及五甲烯四氮唑辨别刺激拮抗实验中，地西泮和清心安虑胶囊Ⅱ组，均能显著降低大鼠海马及脑干组织中NE和5-HT含量，对5-HT代谢产物五羟吲哚乙酸的含量无显著影响。各组对大鼠海马组织中DA的含量无显著影响，但可不同程度的降低其代谢产物3，4-二羟基苯乙酸的含量；而各组对脑干组织中的DA含量影响则较为显著，能明显降低其含量，且可不同程度的降低3，4-二羟基苯乙酸的含量。五甲烯四氮唑辨别刺激拮抗实验中各组对大鼠海马及脑干组织中DA的含量均无显著影响。可能是因为DA对不同模型的敏感性不同造成。

11 复方郁金胶囊

复方郁金胶囊由郁金、酸枣仁、合欢和茯苓4种中药组成。自主活动实验表明，复方郁金胶囊缩短不动时间同时不增加小鼠的自主活动，其中1.8 mg∙kg-1∙d-1剂量可以减少小鼠的自主活动，与对照组相比，差异有显著性。在高架十字迷宫实验中，复方郁金胶囊在1.8、3.6 mg∙kg-1∙d-1剂量可以增加小鼠在开臂内停留时间和次数，与对照组相比，差异均有显著性。在孤养应激实验中，复方郁金胶囊在1.8、3.6 mg∙kg-1∙d-1剂量时可以降低孤养应激小鼠引起的体温升高。复方郁金胶囊在不增加小鼠自主活动基础上，可改善焦虑模型小鼠行为，具有抗焦虑作用，这可能与其中的酸枣仁的抗焦虑作用有关[21]。

12 安神一号胶囊

实验组口服由甘肃中医学院附属医院药学研究中心生产的安神一号胶囊，采用双盲随机对照方法，以经典三环类抗抑郁药多虑平为阳性对照。安神一号胶囊具有肯定的抗焦虑效果，双盲对照研究显示，安神一号胶囊的抗焦虑疗效接近对照组，与经典的抗焦虑剂疗效基本相同。在疗效相当的情况下，可以显著减少药物的所带来的副反应，特别是消化系统副反应，对中枢神经系统功能影响也较轻[22]。

13 神安康胶囊

神安康胶囊是治疗中医属辨证肝郁化火证的神经衰弱、焦虑症的中药新药。对中药复方神安康胶囊与舒乐安定治疗肝郁化火证的神经衰弱、焦虑症患者182例的临床疗效进行观察，结果，治疗组121例，显效率为78.51%；对照组61例，显效率为68.85%，二者间比较无统计学意义，表明神安康胶囊与舒乐安定治疗神经衰弱、焦虑症的疗效相当。通过对肝郁化火主症及焦虑症治疗前后焦虑自评量表（SAS）分值的变化等观察表明，具疏肝解郁、清心化痰、宁心安神之功的神安康胶囊具有抗焦虑、镇静、催眠、调整中枢神经系统的兴奋和抑制作用，且未发现不良反应，提示可代替舒乐安定用于治疗神经衰弱、焦虑症[23]。

14 日本汉方制剂（Sho-ju-sen，SK）

SK是一种日本汉方制剂，具有滋补功效，由箬竹叶水提物、日本赤松针及俄国人参的乙醇提取物，按8∶1∶1的比例混合而成。临床研究表明，长期服用SK能改善多种症状，如疲乏、营养性肌张力障碍、抑郁、焦虑、失眠等。Kuribara H等[24]对SK的抗焦虑作用及其作用特征进行了临床前期评价。选用6周龄MY系雄性小鼠，单次灌服SK后高架十字迷宫试验和活动测试均无明显变化，而地西泮（1或2 mg∙kg-1∙d-1）能延长小鼠在开放臂的滞留时间（抗焦虑作用），且呈剂量依赖关系，2 mg∙kg-1∙d-1剂量时自主活动显著增加。自由摄取SK（10%）7 d后产生明显的抗焦虑作用，其效果与单纯服用地西泮（1 mg∙kg-1∙d-1）相同，而SK（1%、3%、30%）抗焦虑作用较10%SK弱。在SK的成分中，只有箬竹叶水提物（8%）显示抗焦虑作用，只有日本赤松针（1%）轻度增加自主活动。SK和箬竹叶水提物服用4 d后显示抗焦虑作用，7 d达峰值。停药后作用逐渐减弱，但效果能维持3～4 d。SK（10%）与地西伴（1 mg∙kg-1∙d-1）联合用药具有显著抗焦虑作用，箬竹叶水提物与地西伴联合用药具有抗焦虑作用倾向。氟马西尼是一种苯二氮类受体拮抗药，单独使用不改变小鼠在开放臂中的滞留时间，但可完全逆转SK、箬竹叶水提物和地西洋的抗焦虑作用。因此，SK长期服用会产生抗焦虑作用，其中箬竹叶的水提物箬竹叶水提物是SK中抗焦虑作用的主要成分，此外苯二氮类受体参与SK和箬竹叶水提物的抗焦虑作用。

15 神气饮

神气饮为张仲景名方，原汁经口服预试毒性极小，无法测定出半数致死量（LD50），则进行最大耐受量的测定，最大耐受量相当于临床人用剂量的145.8倍。在双向主动回避反应诱发焦虑实验中，神气饮于0.03～1.0 g∙kg-1∙d-1剂量下，可减少大鼠的非条件反应次数及实验间的误动作次数，显示具有抗焦虑作用。在黑白室诱发焦虑模式实验中，神气饮于0.3～1.0 g∙kg-1∙d-1的剂量对小鼠在黑白室诱发焦虑模式下，可减少小鼠在黑室的滞留时间，增加小鼠在白室的滞留时间。神气饮在0.3 g∙kg-1∙d-1时可增加脑干内5-羟吲哚乙酸的浓度，并减少DA、NE、5-HT的浓度。其抗焦虑作用与增加脑内5-HT的转化率有关[25]。

16 解郁丸

解郁丸由柴胡、白芍、当归、郁金等中药组成。采用小鼠高架十字迷宫实验、应激导致孤养小鼠体温升高实验评价解郁丸的抗焦虑活性，高剂量解郁丸（263 mg∙kg-1∙d-1）能增加小鼠在开臂内运动时间百分率和抑制应激所致孤养小鼠的体温升高，在小鼠高架十字迷宫与应激导致孤养小鼠体温升高模型上显示出抗焦虑作用；解郁丸对小鼠自主活动无影响，表明其在抗焦虑的剂量下无镇静的副作用。因此，解郁丸有一定的抗焦虑作用[26]。

17 结语

上述众多研究表明，运用现代科技方法，学术界已经逐步开展中药复方制剂抗焦虑作用的药效、机制以及物质基础方面的研究，以便为中医药治疗焦虑症提供科学、可信的依据。我国中草药资源丰富，对中药复方制剂的抗焦虑功效研究方兴未艾，其具有不良反应小、安全范围广、价格便宜等优点。今后抗焦虑中药复方制剂的研究工作，应进一步结合焦虑症在神经生物、神经内分泌等方面的发病机制，针对焦虑症的中医证候特点，深入探讨中药复方制剂的多层次、多途径、多靶点的作用机制及功效特点，对中药复方优化方面的研究也需要进一步进行。可见，中药复方制剂抗焦虑作用必将有广阔的发展前景。

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