随 力，任 杰

(上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093)

甲状腺激素(thyroid hormones，TH)是人和动物正常生长发育所必需的一类激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3，5，3'-triiodothyronine，T3)和四碘甲腺原氨酸 (3，5，3'，5'-tetraiodothyronine，T4或甲状腺素，thyroxine)。甲状腺滤泡细胞所分泌的 T4在 I型、II型脱碘酶(deiodinases types 1 and 2，D1 and D2)作用下转变成 T3，T3是 TH的生物活性成分。TH分泌水平受体内激素和外来物质的影响［1］。

TH进人中枢神经系统的路径和机制尚不完全清楚。一般认为，脑内T3的生物利用度取决于体内TH的整体水平、TH穿越血脑屏障的能力、脑内T4在脱碘酶(主要是D2)作用下转变为T3和T3在Ⅲ型脱碘酶(D3)作用下的降解等一些因素。

1 TH在脑中的作用机制

已有的研究表明，TH在机体组织(包括脑)细胞中的作用机制分基因组效应和非基因组效应。基因组效应是在细胞核水平上发挥效应，脂溶性的T3被动进入细胞膜和核膜，在细胞核内与甲状腺激素的受体(thyroid hormone receptor，TR)结合，这一复合物可以单独或者再与维甲酸受体(retinoic acid receptor，RAR)或维甲酸 X 受体(retinoid X receptor，RXR)形成异源二聚体，作用于靶基因启动子上的甲状腺激素反应元件(thyroid hormone－ responsive elements，TREs)，通过与转录共激活因子(transcriptional coactivators)、转录共抑制因子(transcriptional corepressors)等复合物的相互作用，在转录水平调节靶基因的表达。TH的非基因组效应是不依赖于核TR，而是通过细胞质或细胞器膜而介导的，具体包括快速调控离子通道和激活几种信号转导通路［2，3］。

TH在脑中的作用体现在可以调控与髓鞘形成、神经元迁移、分化及成熟相关的一些基因、蛋白的表达，比如，TH可调控神经生长相关蛋白-43(growth-associated protein 43，Neuromodulin)、神经颗粒素(Neurogranin)、钙/钙调蛋白依赖型蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase)Ⅱ和Ⅳ及细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)［4］等的表达。TH在脑学习、记忆中的重要作用是和TH可调控这些在学习、记忆及脑的突触可塑性改变中起重要作用的基因、蛋白的表达密不可分。另一方面，TH在脑学习、记忆中的重要作用是在TH减低的患者或动物模型上检测到脑认知功能受损而体现出来的。海马脑区在认知功能，包括学习、记忆功能中起到了重要作用，因此有不少的科学研究是采用了依赖于海马的几种不同的神经行为学任务，如水迷宫实验［5，6］、场景式条件恐惧记忆、八臂迷宫及物体识别实验等来揭示TH的降低可使脑学习和记忆功能受损。并且受损的程度取决于体内TH降低或不足的程度、持续时间及发生TH降低或不足的年龄［7］。现有的研究都表明了不论是幼年发育期，还是成年或老年期TH的减低或不足，甚至是孕期暂时性低甲状腺素血症(transient hypothyroxinemia)都会使个体或子代的脑学习、记忆功能受损，而且如果错过了治疗的最佳时机，脑学习、记忆的受损往往是不可逆的。

2 发育期TH的降低或不足对脑学习和记忆功能的影响

啮齿类动物自胚胎期14 d至出生后3～4 wk的脑发育阶段需要足量的TH的供给，这一阶段如发生TH减低或不足，大脑皮层、基底前脑、小脑、海马等部位的正常发育就会受到影响，势必使脑学习、记忆功能受损。许多研究就是以实验大鼠作为研究对象，于脑发育阶段诱导出TH降低或不足来观察发育期TH的降低或不足对脑功能的影响。母鼠在孕期和哺乳期喂食一种抗 TH合成的药物——丙基硫氧嘧啶(6-n-propyl-2-thiouracil，PTU)就可以使子代在发育期处于TH降低或不足状态。孕期的d 18至出生后21 d，母鼠喂食 PTU 1 ×10－6～25 ×10－6g·L－1［8］;母鼠孕期 d 3 至出生后 d 20 给予 PTU(10 mg·kg－1·d－1)［9］，孕期 d 6 至出生后 d 30 给予 PTU 3 ×10－6～ 10 × 10－6g·L－1［4，10－12］，出生后d 1到19 d给予母鼠 PTU(0.02 g·L－1)等不同的诱导方式均可以引起子代脑学习、记忆功能不同程度的受损，这种受损不仅在发育期能检测到，待子代进入成年期，体内的TH已恢复到正常水平，但其学习、记忆功能依然是受损的［4，12］。这些实验结果从神经行为学的研究角度揭示了发育期TH的降低或不足可造成脑学习、记忆功能受损。同样，还有一些研究结果是从神经电生理学、生化及分子生物学角度来揭示发育期TH的降低或不足导致脑学习、记忆功能受损机制。比如，海马脑区的长时程增强效应(long-term potentiation，LTP)是目前公认的学习、记忆的分子基础，研究结果表明发育期 TH 的降低或不足改变了海马 CA1 区［4，10，13－14］及齿状回区(dentate gyrus，DG)［12］LTP 的表现和特性，这些神经电生理数据支持了发育期TH的降低或不足导致脑学习、记忆功能受损。

发育期TH的降低或不足动物模型中的一个例子是孕期暂时性低甲状腺素血症，其母鼠体内的T3在正常范围内，只是体内的T4降低了，同时体内的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)升高了。其母鼠交配前3个月及整个孕期、哺乳期给予低碘饮食或孕期给予极低浓度的PTU可诱导出这样的实验动物模型［4］，这种孕期暂时性低甲状腺素血症同样可以使子代的脑学习、记忆功能降低［4］。

3 成年期开始的TH的降低或不足对脑学习、记忆功能的影响

成年期开始的TH的降低或不足的实验动物模型通常是通过给成年动物喂食PTU［15］或动物进行甲状腺的次全切除术［16－17］而建立的。神经行为学的检测表明这种成年期开始的TH降低或不足同样会引起脑学习、记忆功能的受损，并且这种受损可以通过补充TH而部分或完全得到恢复［18］。神经电生理学的实验结果也支持了成年期开始的TH降低或不足可引起脑学习、记忆功能的受损，具体表现为海马 CA1区的 LTP［17］、海马 CA1区至前额叶皮层通路上诱导的 LTP［15］及海马 CA1区的长时程压抑(long-term depression，LTD，学习、记忆的分子基础之一)的诱导及维持特性［16］发生了改变，这些改变同样可以通过补充 TH部分或完全地逆转［15，17］。成年期开始的 TH的降低或不足对脑学习、记忆功能的受损作用是和一些与学习、记忆密切相关的信号转导分子的受损［13，17］、神经再生能力的下降［19］及胆碱能神经系统的紊乱［20］等因素有关。

4 TR在脑学习、记忆功能的作用

TH的基因组效应是通过细胞核内的TR介导的，哺乳动物的TR是由两个基因，即 α和 β基因编码的，这两个基因的初级转录子经过选择性剪切可产生不同的TR亚型，分别为 TRα1、TRα2、TRβ1 和 TRβ2。通过基因突变或基因敲除方法可以研究出这4种 TR亚型在脑学习、记忆中的作用。现有的一些研究结果表明 TRα1的突变可导致实验小鼠处于异常的焦虑状态，其认知记忆功能和运动功能受损［21］;小鼠 TRα1的缺失，动物自由探索行为下降，场景式条件恐惧反应增强［22］，这些研究结果表明 TRα1和脑认知功能，包括学习、记忆功能是关联的。TRα1和TRα2同时缺失的小鼠表现为活动度减低，焦虑程度加剧，水迷宫实验中学习和记忆功能均受损［23］。单纯 TRα2和学习、记忆之间的关系尚未有报道。TRβ的突变会导致T3和TR的结合力下降，因此血循环中T3、T4及TSH均升高，小鼠表现为过度活跃，学习能力下降［24］。单纯 TRβ1及 TRβ2和学习、记忆之间的关系尚没有报道。这些数量有限的研究结果提示TRα和TRβ可能和脑学习、记忆功能有关系，但是突变或失活TR各个亚型，甚至α和β受体同时突变或失活，所引起的症状和体内TH降低或不足所导致的症状并不相同。通常突变或失活TR所导致的症状相对较轻，一种可能的解释就是体内TR功能的缺失使TH调控的基因处于一种相对“中立”状态，相反，体内 TH的降低或不足使 TH调控的基因的表达处于长期、持久的抑制状态。另外一种可能的解释是TH的作用并不是完全由TR介导的，TH的效应之一是非基因组效应，不需要核TR的参与。

TH的功能异常对人脑结构和功能影响的临床研究报道非常多，TH在人脑认知功能，包括学习、记忆功能中的作用有了相关的一些总结［25］，在此不重复叙述。

综上，采用不同的诱导方式诱导出的TH降低或不足、TR缺失的实验动物模型上，神经行为学、神经电生理学及一些生化、分子机制的研究均表明TH在脑学习、记忆功能中起到了重要作用。

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