张占锋，霍博雅

(辽宁医学院，辽宁 锦州 121001)

支气管哮喘气道重塑的中医药治疗现状*

张占锋，霍博雅△

(辽宁医学院，辽宁 锦州 121001)

总结近10年中外有关哮喘气道重塑方面的文献，从哮喘气道重塑的发病机制和中医药治疗研究两方面做一综述。

支气管哮喘;气道重塑;中医药;综述

过去认为，哮喘是一种以气道反应性增高为特征的可逆性气道阻塞性疾病。近年通过对哮喘患者气道组织病理学及肺功能动态观察发现，哮喘的本质是一种由多种细胞及细胞因子参与的慢性气道炎症，是气道炎症、气道高反应性、气道重塑三联征。气道重塑最早由 Huber和Koessler于1922年提出，是慢性哮喘的病理学特征，导致不可逆的气流阻塞和持续的气道高反应性，有学者认为它可能是顽固性哮喘的病理学基础［1］。近年来，气道重塑在哮喘发病中的作用受到高度重视，但引起和加重哮喘气道重塑的因素还未能被完全了解，目前还没有干预气道重塑的理想药物。中医药治疗哮喘有几千年的历史，中医和中西医结合是我国防治哮喘独特的优势，2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组重新修订了哮喘的防治指南，指南肯定了中医药治疗哮喘的疗效，并指出有必要对临床疗效较为确切的中药或方剂开展研究。本文试从气道重塑的发病机制和中医药治疗研究两方面简要做一综述。

1 气道重塑的发病机制

气道重塑是哮喘患者气道结构改变的统称，包括上皮细胞脱落、基底膜增厚、血管扩张与增殖、气道平滑肌细胞(ASMC)增殖、黏液腺和杯状细胞增生、胶原沉积等［2］。气道重塑发生的机制复杂，尚未有确切的了解，就目前认识做一简要介绍。

1.1 气道炎症及其与气道重塑的关系

目前被普遍接受的提法是由于急性炎症反复发作而转变为慢性炎症，气道反复损伤与修复，大量炎症细胞、炎症介质浸润并继发气道重塑［3］，但尚无重塑过程完全依赖于慢性炎症的确切证据，且有实验表明，转录生长因子(TGF-β)抗体的抗纤维化作用可以在不影响气道炎症情况下抑制气道重塑［4］，说明气道重塑有不依赖于气道炎症的因素，这可能是哮喘发病过程中的一个原发的病理表现。引起慢性炎症形成的过程似乎与引起气道重塑的过程有所不同，有人认为在慢性损伤中，气道重塑可能与气道炎症并行，并可能影响炎症的持续和发展［5］。

1.2 与重塑有关的介质

多种细胞因子、趋化因子和生长因子组成复杂的网络参与上皮损伤、炎症反应、组织修复和重塑等过程，维持炎症的持续存在并启动气道重塑。

1.3 上皮-间充质营养单位(epithelialmesenchymal rophic unit，EMTU)再活化与气道重塑

EMTU主要由上皮细胞及其下层间充质细胞组成。以豚鼠气道上皮细胞与上皮下成纤维细胞在羊膜上下两面共培养的实验发现，划伤在羊膜上的上皮细胞单层可使羊膜另一面的成纤维细胞呈现一过性的向肌纤维母细胞转化。离体培养的支气管上皮细胞，经嗜酸粒细胞阳离子蛋白类似物polyarginine损伤后继续培养发现，细胞培养上清液中促纤维化的内皮素-1(ET-1)增加，表皮生长因子(EGF)逐渐减少，同时有少数上皮细胞向成纤维细胞表型转化。这些结果都使人相信，Holgate提出的上皮-间充质营养单位学说有其重要意义，即哮喘气道上皮细胞正常修复机制受损、引起促纤维细胞生长因子TGF-β与促上皮生长因子EGF分泌失衡是导致哮喘气道重塑的重要机制［6］。近年来，EMTU在慢性哮喘启动及维持中的作用的研究备受关注。哮喘病理进程中上皮细胞结构与功能失常，上皮应答损伤刺激的修复缺陷，造成上皮细胞持续活化，长时间分泌多种上皮源性细胞因子、生长因子等前炎症介质，进而激活邻近的成纤维细胞、黏膜下层的平滑肌细胞、黏液腺、气道壁血管，启动并形成慢性炎症及重塑的循环过程，提示EMTU信号失常可能在哮喘病程中扮演着重要角色［7］。

2 中医药治疗研究

以往中西医结合治疗哮喘病的研究重点是重视气道炎症和免疫治疗，随着对哮喘研究认识的深入，气道重塑在哮喘中的作用逐渐被认识，中医药对于干预气道重塑也开展了一系列实验研究。中医治疗哮喘遵循“急则治标，缓则治本”的原则。发作期以表实为主，辨以寒热，治以攻邪，法以温清;缓解期以本虚为主，应辨肺、脾、肾的虚实及阴虚阳虚，以扶正固本;再者病久易致瘀，虚实夹杂，应攻补兼施。就目前中医治疗哮喘的不同治法对气道重塑的影响做一简要介绍。

2.1 温法

中医学认为，支气管哮喘属哮证、痰饮等病证的范畴，历代医家强调哮喘的病理因素责之于痰，痰伏于肺为发病的宿根。诱发哮喘发作的因素是多方面的，而外感风寒是哮喘发作的主要诱因。对于寒哮证的治疗，中医认为“病痰饮者，当以温药和之”。惠萍［8］等观察了具有温肺化饮、止咳平喘功效的小青龙汤对哮喘大鼠气道结构重建作用的影响，发现小青龙汤可通过抑制ET-1的分泌，从而阻断平滑肌、黏膜、基底膜的增厚，延缓不可逆性气道重建的进程。小青龙汤对哮喘大鼠气道结构重建的治疗作用，为中药复方可代替表面激素防治哮喘提供了一定的现代实验依据及理论基础。

2.2清法

定喘汤出自《摄生众妙方》，具有宣肺降气、祛痰平喘、清泄肺热之功，是临床上治疗热哮或寒热错杂哮的代表方剂之一。郑美梅［9］等研究发现，定喘汤能显著抑制哮喘小鼠肺组织中信号转导和转录激活子 1(signaltransducerandactivatorof transcription1，STAT1)和 STAT6基因的表达，提升哮喘小鼠外周血浆中 IFN-γ的浓度，从而减轻哮喘气道黏膜炎症。祛风宣痹方 (平哮合剂:射干、麻黄、海风藤、栝楼、薤白、桃仁、杏仁、广地龙等)具有主治风痰阻肺和痰热蕴肺证的功效，临床治疗哮喘疗效确切。史锁芳等［10］探讨了祛风宣痹方对支气管哮喘的作用机理，结果发现祛风宣痹方干预气道重建作用可能也是通过抑制 ET系统而发挥作用的。

2.3 补法

哮证病位在肺，关系到脾肾，其本质是本虚标实，以肺脾肾虚为本、以风寒湿痰热瘀为标，因此无论发作期抑或缓解期，治疗勿忘扶正。喘复康合剂主要由麻黄、杏仁、丹参、僵蚕 、地龙、苏子、白芥子、鱼腥草、黄藤、甘草等组成，具有扶正、化痰、平喘的功效，王志强等［11］观察喘复康合剂对支气管哮喘大鼠气道重塑的影响及其可能的作用机制，发现该方能通过减少肺组织中未分类的黏附分子CD44的产生和表达而抑制气道重塑，与激素作用结果相似。补肾健脾方剂止喘胶囊是由仙灵脾、巴戟天、蛇床子3味中药按一定比例组成，是根据传统中医学理论结合多年临床实践经验制定的防治哮喘的经验方，具有补肾纳气、健脾化痰、固本平喘的作用。要全保、林琳等［12～13］观察发现，止喘胶囊可能具有抑制哮喘模型大鼠气道壁胶原和纤维连接蛋白的沉积，防止气道增厚，从而抑制气道重建的作用。王宏长等［14～15］发现，止喘胶囊具有改善下丘脑－垂体－肾上腺功能的作用，通过下调血浆和支气管肺泡灌洗液(BLAF)中白介素-5(IL-5)以及抑制 BALF中NO、ET-1的合成和释放，从而减轻哮喘气道炎症及气道上皮重建，降低气道高反应性。吴银根等［16］研究发现，止喘胶囊可有效抑制基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的表达，可缓解慢性炎症后续的气道壁厚度增加，抑制气道壁胶原沉积，有很好的抗纤维化的作用，与地塞米松有协同效应。并认为止喘胶囊对气道重塑有明显抑制作用，可能是补肾纳气法治疗哮喘的重要机制。

2.4 消补兼施

哮证日久不愈，虚实错杂，以正虚为主，夹杂痰饮瘀血，其病机为肺肾气虚、痰阻血瘀、肺失宣降，治以补益肺脾肾、调和气血、化瘀祛痰而平喘。咳喘宁由炙麻黄、炒杏仁、紫菀、款冬花、五味子、炙百部、地龙、炙黄芪、太子参、桃仁、丹参、淫羊藿等中药组成，具有补气活血化瘀、祛痰止咳平喘之功效。杨牧祥等［17］研究发现，咳喘宁通过降低肺组织中TGF-β1表达，减轻炎症反应，抑制气道重塑。舒康平喘胶囊由葶苈子、威灵仙、地龙、僵蚕、土鳖虫5味中药组成，具有化痰平喘、软坚散结、活血化瘀之功效。韩涛等［18］研究发现，此方具有抑制哮喘大鼠气道平滑肌细胞的原癌基因c-fos与c-jun表达的作用，使气道平滑肌增生受阻，干预气道重塑。温阳益气平喘方由淫羊藿、炙黄芪、太子参、炙麻黄、炒杏仁、紫菀、款冬花、味子、炙百部、桃仁、丹参等中药组成，全方具有温阳益气、化瘀祛痰平喘之功效。王晓红等［19］研究发现，该方可减少嗜酸性粒细胞浸润，降低肺组织NO和ET-I含量，抑制支气管哮喘大鼠气道炎症和气道重塑等病理过程。

2.5 单味中药及其有效成分

许多单味中药及其有效成分经现代科学实验研究证实，具有影响哮喘气道重塑的作用。汪姗等［20］认为，中药地龙其广泛的药理作用与哮喘气道的重建机制在多方面具有相关性。川芎嗪是活血化瘀药物川芎的提取物，有研究［21～22］提示川芎嗪能够抑制III型胶原的沉积、TGF-β1的表达和抑制 ET-1的水平干预气道重塑。刘丽等［23］通过研究发现，川芎嗪可降低哮喘大鼠肺组织Th2特异性转录因子GATA-3和IL-5的表达，有效抑制哮喘的气道炎症，改善气道壁重塑。陈茗等［24］报道，雷公藤甲素抑制哮喘气道重塑及TGF-β1表达的效果与地塞米松比较无明显差异。雷泽林等［25］报道苦参碱可以通过下调肺组织TGF-β1和结缔组织生长因子(CTGF)的表达而实现对胶原合成和平滑肌增厚的抑制，从而抑制气道重塑。还有姜黄素、苦参素、银杏叶提取物等许多中药成分被研究证实具有抗哮喘气道重塑的作用。

3 问题与展望

气道重塑对哮喘的发展、治疗和预后有着重要影响，对于已经发生的气道壁结构的改变，目前多数研究认为是难以逆转的。Jeffery［26］提出关于糖皮质激素(CS)、长效β受体激动剂(LABA)及白三烯受体拮抗剂(LTRT)对重塑过程的影响，从中可以看出目前治疗支气管哮喘的常用药物对气道重塑的作用有限，早期使用 CS可能对上皮下纤维化有一定作用，但随着激素抵抗性哮喘的增多以及激素全身副作用危害日益得到认识，而使激素的临床应用受到挑战。中医药在治疗哮喘方面有其得天独厚的优势，具有疗效显著稳定、药效持续时间长、副作用小、善于预防和长于治本的优点，已为世人所承认。

目前中医药治疗哮喘也面临许多问题:①对于中药平喘机理的研究尚不够全面，多侧重于气道炎症和气道高反应性的研究，对气道重塑的研究相对较少;②符合中医哮病病因病机的哮喘动物模型尚缺如，无法明确阐释中医证与现代医学发病指标的相关性;③中药复方治疗哮喘气道重塑的研究很少结合中医理论，多单纯为一种验证方式的研究，不能突出中医药的独特优势;④中医药治疗哮喘气道重塑的作用靶点和作用途径还不是很清楚，有待于进一步实验研究;⑤剂型和给药途径较单一，缺乏表面吸入中药的研究。

中医药治疗哮喘有着几千年的实践经验，形成了一套完整的理法方药体系，在防治哮喘上有独特优势，但阻止和逆转哮喘患者气道重塑方面的临床和研究还处于起步阶段。随着气道重塑机制的日益明了和哮喘患者对生活质量要求的不断提高，相信中医药在干预气道重塑方面会有广泛的应用前景。

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D

1006-3250(2010)11-1081-03

辽宁省教育厅资助项目(2008420)

2010-03-18

△指导老师

张占锋(1977-)，男，河南许昌人，中医内科主治医师，硕士在读，从事中西医结合防治呼吸系统疾病研究。Tel:(0)13707608138，E-mail:zzf120@yeah.com。

△通讯作者:霍博雅，中医内科主任医师，教授，辽宁医学院第三附属医院(原锦州铁路中心医院)中医科。邮政编码:121001，Tel:13940607389，E-mail:huoboya@126.com。