宁可永

（国家食品药品监督管理局药品审评中心，北京 100038）

中医药有着数千年的历史，为中华民族的健康繁衍做出了巨大的贡献。在长期临床应用的过程中，通过广大医家的临床经验总结，积累了丰富的临床经验并升华成为理论知识，形成了大量的经典名方、临床经验方等从临床经验总结而来的处方；此外，在近年来的中医院临床应用中，也形成了大量的安全性和有效性突出的院内制剂。这些处方中既包括不同组方药味配伍配比的经验、有效性的经验（如不同的组方治疗不同的适应症，并形成了诸多经典名著和诸多流派），也包括安全性方面的经验（如药味毒性的大小、不同配伍的毒性如十八反十九畏的理论、甘味药的调和诸药和减毒作用等），既包括单味药的用药经验，也包括不同药味组合及处方的信息。以上这些宝贵经验，都为中药的新药研发奠定了良好的基础，提供了宝贵的参考信息。

从目前申报新药的中药品种来看，绝大多数都具有不同程度的临床应用经验，会为我们进行新药研发带来一定的来自于人体的有效性和安全性信息。从某种程度上来说，由于直接来自于人体，这些有效性和安全性信息甚至比研发过程中来自于动物的有效性和安全性信息参考价值更大。但从另外一个角度来看，这些来自于前期临床应用经验的安全性和有效性信息，又可能会因为种种因素而致使他们的参考价值下降。那么如何客观看待中药新药中所包含的这些宝贵信息，进而避免这些信息的“贬值”并合理利用这些资源，笔者谈一下个人粗浅的看法。

1 来自传统用药经验信息的优势

由于传统用药经验是来自于临床用药经验的总结，可以直接反映药物作用于人体后的有效性和安全性。且由于动物和人的种属差异，对于药物的反应也有一定差异。所以，与来自非临床动物实验的安全性和有效性信息相比，传统用药经验所包含的药物安全性和有效性信息具有更直接、更准确、更客观的特点，一定程度上能够更好地预测以后临床研究中的有效性和安全性信息。如果在中药新药研发过程中，能够合理利用这些宝贵经验所包含的信息，就可以很大程度上增加研发中对安全性和有效性的预估，降低开发的风险。

2 来自传统用药经验信息的局限性

虽然来自传统用药经验的安全性和有效性信息对于中药新药的研发具有很高的参考价值，但是由于传统用药的一些特性，以及中药新药研发的特性，这些信息又往往具有很大的局限性，其中导致其局限性的主要因素如下。

2.1 传统用药经验的不系统性

目前公认的科学的临床结论应该是来自于随机分组的、具有良好对照的、双盲双模拟、可重复的临床试验，受试物是来自于工业化生产的统一处方、统一工艺的药物。但是中药的传统用药一般是基于辨证论治的个体化用药，具有散在的、个案性的特征。由于缺乏对照且处方用药经过临床加减组方等情况，导致影响药物作用于患者的安全性和有效性的因素较多；而因为前期传统用药经验中临床数据的不平衡性，会影响从传统用药经验所得到的结论的科学性，也就自然影响仅基于传统用药经验的中药安全性和有效性信息的参考价值。此外，和伤寒派与温热派的产生同理，在不同的时代人们的生活习惯和环境、社会因素不同，对人的体质也会带来不同程度的影响，对药物的反应也不尽相同。

2.2 制备工艺的改变

在中药的传统用药经验中，提取工艺多为水煎合煎或生药直接粉碎制剂。而在现代的中药新药研发中，常用的工艺主要包括水煮醇沉、有机溶剂提取、大孔吸附树脂提取、超临界萃取等新工艺，此外提取工艺也多为分别提取，与传统工艺相比发生了较大的变化，必然会导致制剂中成分的变化。常见的变化主要包括不同成分类别的变化（如主要成分极性大小的变化、对特定类别进行富集、缺少了合煎工艺中可能出现的新成分）和相同成分含量的变化（不同工艺的理化条件的不同会导致统一成分溶出量的变化）。因为中药成分的复杂性，其安全性和有效性是由其中的所有成分共同作用于机体的结果；这些由于工艺的改变所导致的药物成分的变化，必定会导致药物有效性和安全性的变化。

2.3 剂型的变化

传统的中药常用剂型主要包括汤剂、丸剂（主要为蜜丸）、外用膏药（黑膏药），而现在常用剂型主要包括片剂、胶囊、软胶囊、注射剂、口服液、颗粒剂等。同一个处方、相同工艺下的药物，不同的剂型会直接导致药物在体内的吸收速度不同；此外，在不同的剂型中，为了达到成型的目的，所添加的辅料不同，也会不同程度上影响药物的吸收。所以，中药新药所采用的剂型和传统用药时剂型的改变，会影响药物的吸收速度和吸收程度，直接导致药物在体内的暴露量和血药浓度的变化，终将影响药物反映在人体的有效性和安全性。

2.4 不同给药途径和给药部位的改变

在中药传统用药经验中，多数为口服或局部贴敷给药，药物的吸收主要受消化系统功能或皮肤通透性的影响。但从所申报的中药新药品种来看，除了上述给药途径和给药部位外，还采用了一些新的给药途径和给药部位。如注射剂、喷雾剂（黏膜吸收）、栓剂（腔道给药）、滴剂（眼黏膜、鼻黏膜、口腔等部位给药）、含片（舌下给药）、肠溶制剂（口服给药、肠道吸收）等。即使口服或局部贴敷给药，也往往会加入一些促进药物吸收的辅料，如口服制剂中加入崩解剂，外用药中加入促透剂等。传统用药和现代用药二者不同的给药途径或给药部位的变化，必然会导致药物吸收的速度、程度、成分的变化，会影响药物在体内的暴露水平和对机体的效应，而原来传统用药中的信息也必然发生变化。

2.5 不同申报类别的因素

按照不同的申报类别，有的中药新药经过不同的工艺可能最终使制剂中的目标成分达到了有效成分（单一成分达到90％以上）或有效部位（单一药味中一类或几类成分达到50％以上），提高了药物质量的可控性。但从另一个方面，也损失了制剂中非目标性的药物成分。由于中药的临床作用特点往往是多成分所对应的多靶点，成分的减少理论上会影响药物的有效性；另外也可能同一药味中不同成分具有相互制约性，部分成分的减少也可能会影响药物的安全性。

2.6 处方药味和药量的改变

此外，不少具有一定应用基础的中药新药在申报时处方中的药味或药量发生了一定程度的改变，显然会引起药物中物质基础的变化，其安全性和有效性也必然随之发生改变。

3 来自传统用药经验信息的合理利用

综上所述，中药的临床应用经验对于中药新药研发来说具有很大的参考价值，会直接或间接地带来来自临床应用的安全性和有效性信息，一定程度上比临床前动物实验更能反映中药的安全性和有效性。但由于种种原因，这些信息会不同程度被削弱，还需要通过非临床安全性和有效性研究进行进一步验证。所以，为了更合理地利用传统用药经验所包含的宝贵信息，达到增加新药研发的可预见性，降低研发风险的目的，中药新药研发者应该尽可能减少影响信息可靠性的各种因素，如工艺、给药途径和给药部位等。