张玉超 申 虎 雷海龙 李化忠

内蒙古乌海市人民医院肿瘤科（016000）

甲状腺癌是内分泌系统较常见的恶性肿瘤之一，其中甲状腺结节恶变率占5%～10%，占全身肿瘤的1%左右[1]。据2007年甲状腺癌流行病调查显示，甲状腺癌发病率约为3.1/10万，女性为10.6/10万，年新增发病率为16%[2]。随着分子生物学和甲状腺癌研究的不断深入，相关基因与甲状腺癌发生、发展及转归的关系也逐渐成为研究热点[3]。本研究通过对甲状腺癌近年来分子生物学研究进展进行论述，拟探讨特异性高、敏感性强、可信度高的肿瘤标志物，为临床治疗提供可靠的理论依据。

1 原癌基因和甲状腺癌的关系

1.1 ret原癌基因

ret原癌基因是一种位于10号染色体10q11.2，全长60kb。编码跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，其对神经内分泌系统、肾脏发育、神经嵴细胞增殖分化及肠神经系统发育具有重要作用。ret原癌基因主要通过3种基因重排方式激活甲状腺癌，ret原癌基因通过与17号染色体的RIα基因重排后将酪氨酸蛋白激酶功能区激活，传导到下游信号，是细胞恶化。有研究表明[4]，retPTCI型是ret基因的主要重排形式，且仅仅表达于甲状腺乳头状癌，甲状腺乳头状癌ret/ptc阳性表达率为3%～67%，ret的重排多发生在肿瘤体积小、增殖活性少的早期，不发生远处转移。

1.2 BRAF基因

BRAF基因（鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1），是RAF基因中的一种，位于染色体7q34，有18个外显子，编码蛋白分子相对分子质量约94×103，具有783个氨基酸残基。动物实验表明[5]，BRAF V600E基因突变可能诱导甲状腺癌，提示BRAF V600E可能激活甲状腺乳头状癌。有研究发现[6]，29%～83%的人甲状腺癌组织中可以检测出BRAF T1799A基因突变，典型甲状腺癌突变了约为60%，高细胞亚型甲状腺癌突变率最高可达77%，滤泡亚型甲状腺癌突变率最低为12%。由此提示，BRAF基因突变在甲状腺癌的生长、浸润和去分化的演变过程中都发挥着重要的作用。

1.3 Ras基因

Ras基因编码同源性G蛋白，主要作用于细胞膜受体介导信号的传递。一般Ras基因突变主要发生在12、13、61密码子，主要是阻断Ras基因与GTP的作用，抑制Ras蛋白与GTP结合，阻碍激活MAPK和PI3K/AKT等信号通路，破坏GTP水解酶自我催化作用。Ras基因的持续激活作用于下游靶基因，其在乳头状甲状腺癌的突变率为10%～20%，增加了甲状腺癌的侵袭性，与甲状腺癌的远处转移有关，Ras突变在滤泡状甲状腺癌的发生率为40%～50%，Ras的点突变可能引起滤泡状甲状腺癌的骨转移密切相关[7]。

1.4 Trk基因

Trk基因主要定位在1q21～22，编码细胞表面跨膜蛋白酪氨酸激酶-神经生长因子受体。Trk基因5’端和其他基因融合，进而激活甲状腺乳头状腺癌的增殖分化，其在甲状腺癌突变的表达率约为12%，但其与淋巴结转移关系有待于进一步临床探讨。

1.5 PAX8-PPARγ基因

PAX8-PPARγ基因是由于细胞染色体异位畸变t（2；3）（q13；p25），导致PAX8和PPARγ融合在一起形成的。研究表明[8]，有53%的滤泡状腺癌中的PAX8-PPARγ基因发生率重排，提示PAX8-PPARγ基因重排和滤泡状腺癌发生、发展密切相关。同时有报道说明[9]，有部分PAX8-PPARγ基因重排的滤泡状甲状腺癌患者对半乳糖凝集素-3反应呈现阳性，对间皮抗原1反应呈现阴性；而在有Ras基因突变的滤泡状甲状腺癌患者的上述两种反应分别呈现相反的结果，提示PAX8-PPARγ基因重排和Ras基因突变通过作用相反两种途径，诱导着滤泡状甲状腺癌的发生、发展甚至转移。

1.6 erBb-2基因

erBb-2基因是一种表皮生长因子受体的同源性基因。虽然近年来关于erBb-2基因作为甲状腺癌的致癌基因还未完全定论，但是有研究表明[10]，erBb-2基因编码的蛋白在50%乳头状甲状腺癌患者胞质表达，在40%滤泡状腺癌的胞质和胞膜表达，75%甲状腺髓样癌表达，但同时在良性甲状腺瘤也有58%的阳性表达，提示其诱发甲状腺肿瘤恶性癌变的机制有待于进一步研究探讨。

2 抑癌基因和甲状腺癌的关系

2.1 p53基因

p53基因是研究较早的一种抑癌基因，其位于17q31，由393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，是细胞周期的控制点。p53蛋白在不同类型甲状腺癌组织中表达程度也不同，未分化癌最高可达87.5%，乳头状癌最低37.9%。另外有研究表明[11]，p53蛋白的阳性率包膜外浸润型甲状腺癌表达较高，提示p53基因突变可能诱发甲状腺癌的恶行程度及侵袭性的增强。

2.2 PTEN基因

PTEN基因是一种位于10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白的抑癌基因，其具有双特异性磷酸酶活性，在甲状腺癌中有不同程度的丢失或突变。目前研究认为[12]，PTEN基因缺失或突变，导致PIP3水平增高，特异性的增强了PI3K/Akt的信号转导，诱发肿瘤细胞增殖和恶化。

2.3 Bcl-2基因

Bcl-2基因是编码线粒体膜渗透性改变蛋白的一种抑癌基因。其发生突变可能使得线粒体内钙离子和细胞色素C向外释放，诱发甲状腺癌的进一步发展。其乳头状甲状腺癌的高表达为25%，中度表达为75%。

2.4 p16基因

p16基因是一种定位于9p21区，全长8.5kbp的多肿瘤抑制基因。甲状腺癌患者的p16基因突变主要以其启动子的甲基化为主。有报道表明[13]，滤泡状癌50%、乳头状癌的44%均发生p16启动子的高度甲基化，甚至有学者大胆的认为p16基因甲基化还参与甲状腺癌的浸润和远处转移，但还有待于进一步实验证实[14]。

3 甲状腺癌的肿瘤标志物

甲状腺癌基因不同程度的变化还会激活体内一些生物活性物质的改变，其在甲状腺癌的诊断治疗过程中发挥着重要的作用[15]。①血清甲状腺球蛋白是一种判断甲状腺滤泡状癌、乳头状癌复发的重要糖蛋白。②血管内皮生长因子是一种与微血管密度密切相关的细胞因子，其表达异常也提示着甲状腺癌的预后情况。③端粒酶是DNA和特异性蛋白组成的染色体末端特殊结构，其在甲状腺癌的阳性率为81.1%。除了上述3种肿瘤标志物以外还有半乳糖凝集素3、胰岛素样激素3、基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制剂、明胶酶B等分子标志物。

综上所述，近年来随着分子生物学技术的不断发展和完善，但是癌基因和抑癌基因与甲状腺癌的作用机理仍需要进一步完善，同时一些肿瘤标志物对于甲状腺的诊断、预后具有重要的作用，可以为临床诊治提供可靠的理论参数。

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