路 岩，杨晓蕾，姜一农，张 英

(大连医科大学附属第一医院 心内科，辽宁 大连 116011)

吸烟不仅能导致慢性阻塞性肺病、肺癌等疾病，还可导致动脉粥样硬化而引发心脑血管疾病[1]。血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现，研究表明，健康吸烟者早期即有血管内皮功能的改变[2]，高分辨率超声检测肱动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated dilation,FMD)及内皮细胞非依赖性舒张功能(endothelium-independent dilatation,EID)，可评价早期血管内皮功能的变化，进而预测动脉粥样硬化的程度。目前，酒石酸伐尼克兰(Varenicline)被认为是一种较有效的戒烟药物[3]，但国内应用较少。本研究对健康吸烟者应用酒石酸伐尼克兰戒烟，并测定戒烟前后肱动脉的FMD和EID，以观察酒石酸伐尼克兰戒烟对血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究人群选自2009年3月～2010年1月就诊在大连医科大学附属第一医院戒烟门诊(由心血管医生建立)的患者及体检中心的体检者，年龄35～55岁，饮酒<50 g/d。通过检查除外慢性阻塞性肺病、高血压病、糖尿病、瓣膜病、免疫系统疾病、高尿酸血症、高脂血症等疾病，无肝肾功能等异常，无抑郁倾向及精神性疾病。选取吸烟超过10支/d，吸烟10年以上，中重度尼古丁依赖的健康吸烟男性113名，在分别给予10～30 min戒烟相关咨询后，随机分为酒石酸伐尼克兰戒烟组36名，单纯咨询戒烟组42名，不戒烟组35名，另选49名临床资料与上述吸烟者相匹配且无吸烟及被动吸烟史的健康男性作为对照组，入选者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 尼古丁依赖程度评定：应用Fagerstrom尼古丁依赖量表测定，1～3分为轻度依赖；4～6分为中度依赖；>7分为重度依赖。

1.2.2 戒烟方法[3]：酒石酸伐尼克兰戒烟组于体检正常后次日开始口服由美国辉瑞公司研发的酒石酸伐尼克兰0.5 mg，1次/d,连续3 d,0.5 mg;2次/d,连续4 d,后增至1 mg ，2次/d维持治疗至12周末，并观察其副作用。单纯咨询戒烟组的戒烟者不应用药物辅助戒烟，单纯通过每次10～30 min 的宣教及咨询戒烟，共进行12周。上述戒烟者均应用一氧化碳检测仪测定一氧化碳(carbon monoxide,CO)呼出量的基线值，此后每周电话随访1次，不低于10 min/次，每4周来医院随访1次，每次随访时间10～30 min，并检测 CO 呼出量，对自述未戒烟或检测 CO 超标者，如果继续想服用酒石酸伐尼克兰则处方该药品并进行戒烟教育，如果继续想单纯咨询戒烟，则继续随访，监测并保留数据，对放弃戒烟者于12周末随访1次。监测4周持续戒烟率(4-week continuous quit rate，CQR)，CQR 指在治疗期间的某一阶段，持续4周不吸烟的受试者比例，主要终点是第9～12周的4周持续戒烟率，第12周末(第84±3天)再测1次 CO 呼出量。戒烟成功标志为 CO 呼出量<10 ppm。对所有受试者均于12周末检测肱动脉 FMD及 EID。

1.2.3 血管内皮功能测定[4]：检测均由不知情的同一位研究者操作，使用HPSonos 5500彩色超声系统(美国惠普公司)，探头频率10 MHz，同步记录心电图。受试者测试前休息10 min ，取仰卧位，右上肢外展15°充分暴露受检部位，选肘窝上2～15 cm 范围内的肱动脉为靶动脉，探测深度4 cm，获得满意的肱动脉长轴图像后予以冻结，在心电图R 波顶端处测量心室舒张末期肱动脉内径，取3个心动周期的平均值作为肱动脉的基础内径(D0)，然后在检测部位皮肤上作标记以便重复操作。以袖带血压计缚于右上肢前臂并充气使血压计读数达300 mm Hg，维持5 min 后迅速放气，90 s 内在原标记部位再次测量心室舒张末期肱动脉内径 (D1)，患者休息10 min 以上，待血管内径恢复至试验前状态后，给予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min 后测肱动脉内径(D2)。以反应性充血前后和含服硝酸甘油前后肱动脉内径变化百分率代表 FMD 和 EID，计算方法为：FMD = (D1- D0) / D0×100 %； EID=(D2-D0) / D0×100 %。对上述4组人员分别于基线及12周末检测肱动脉 FMD和EID。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 临床背景资料

4组年龄、饮酒、体重指数比较差异均无显著性意义(P>0.05)，具有可比性；酒石酸伐尼克兰戒烟组、单纯咨询戒烟组、不戒烟组之间吸烟程度比较差异无显著性意义P>0.05，见表1。

2.2 酒石酸伐尼克兰戒烟组与单纯咨询戒烟组4周CQR比较

第4、8、12周末酒石酸伐尼克兰组4周CQR分别为88%(32/36)，79%(28/36)，72%(26/36)；单纯咨询未应用药物戒烟组4周CQR分别为80%(34/42)，67.3%(28/42)，48%(20/42)；酒石酸伐尼克兰戒烟组第9～12周4周CQR高于单纯咨询戒烟组，差异有显著性意义(72%，48%，P<0.05)。12周末,酒石酸伐尼克兰戒烟组中，2名因头晕、恶心较重自行停药致戒烟失败，8名因戒断现象明显而戒烟失败；未应用药物戒烟组中，22名因戒断现象明显而戒烟失败，提示酒石酸伐尼克兰为一种较有效且安全的戒烟药物。

表1 各组临床背景资料Tab 1 Baseline participant characteristics

2.3 健康对照组与吸烟组基线水平肱动脉FMD及EID比较

高分辨率超声测定49名健康对照者及113名健康吸烟者基线水平的肱动脉FMD [(17.1±3.7)% ,(6.5±2.8)%，P<0.05]，及EID[(15.2±3.2)%,(15.8±2.7)%，P>0.05]，提示健康吸烟者FMD较不吸烟者显著降低，差异有显著性意义，存在内皮功能障碍。

2.4 12周前后49名对照者，戒烟成功的46名戒烟者，戒烟失败的32名戒烟者，及35名不戒烟者肱动脉FMD及EID比较

戒烟成功者肱动脉FMD较戒烟前得到改善(P<0.05)，差异有显著性意义；戒烟失败及不戒烟组肱动脉FMD较戒烟前无改善，差异无显著性意义(P>0.05)；4组EID较戒烟前无变化，差异无显著性意义(P>0.05)，见表2。

表2 4组12周前后血管内皮功能比较Tab 2 The Comparison of endothelial fuction in 4 groups before and after 12 weeks (%)

1) 戒烟成功者与其戒烟前FMD相比，P<0.05

2.5 酒石酸伐尼克兰戒烟与单纯咨询戒烟成功者12周末肱动脉FMD及EID比较

12周末伐尼克兰戒烟组与单纯咨询戒烟组成功者FMD均较戒烟前有明显改善，差异有显著性意义(P<0.05)；但前者优于后者(P=0.037)；两组EID无变化，差异无显著性意义(P>0.05)，见表3。

2.6 酒石酸伐尼克兰戒烟失败者与单纯咨询戒烟失败者12周末肱动脉FMD及EID比较

12周末伐尼克兰戒烟组失败者与单纯咨询戒烟组失败者FMD均较戒烟前无改善，差异无显著性意义(P>0.05)；且二者之间差异亦无显著性意义(P>0.05)；两组EID无变化，差异无显著性意义(P>0.05)，见表4。

表3 酒石酸伐尼克兰戒烟成功者与单纯咨询戒烟成功者戒烟前后血管内皮功能比较

1) 两组戒烟成功后与戒烟前FMD相比,P<0.05；2) 戒烟成功后两组FMD相比,P=0.037

表4 酒石酸伐尼克兰戒烟失败者与单纯咨询戒烟失败者戒烟前后血管内皮功能比较

3 讨 论

吸烟者对烟草中的尼古丁成瘾而导致的烟草依赖，已于1998年被世界卫生组织定义为一种慢性高复发性疾病。有证据显示吸烟成瘾与中脑腹侧被盖区α4β2尼古丁乙酰胆碱受体上调及多巴胺能通路发生功能性改变有关[5]。目前戒烟的方法有很多，常用的药物疗法包括尼古丁替代治疗、服用盐酸安非他酮等抗抑郁药及酒石酸伐尼克兰。酒石酸伐尼克兰是一种α4β2尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂，它通过保持人们体内适度的多巴胺含量来缓解吸烟者的戒断症状和降低吸烟的快感，以此来帮助患者戒烟。目前国外报道认为酒石酸伐尼克兰戒烟率达45%，疗效明显优于尼古丁替代治疗及未应用药物戒烟组[6]。本研究应用酒石酸伐尼克兰戒烟治疗，结果显示该药物戒烟率达72%，优于国外的报道，这可能与我们随访次数多及每次随访时间长有关；另外研究亦显示应用该药物戒烟率明显高于单纯咨询戒烟。国外报道酒石酸伐尼克兰戒烟有恶心、头晕等副作用，本研究中亦发现有此副作用，但发生比例较低，该药物戒烟的安全性较高。

吸烟时，香烟中的有害物质引起血管内皮一氧化氮释放减少，血管紧张素Ⅱ释放增加，血管扩张程度下降；刺激体内分泌白介素、血栓素-α、C反应蛋白等多种炎症细胞因子，引发血管内皮炎症反应[7]；香烟提取物还导致血管内皮细胞凋亡，进一步损伤内皮功能。高分辨率超声测定肱动脉的 FMD，这种无创性评价血管内皮功能的方法，其早期预测动脉粥样硬化形成的临床应用价值早已得到肯定。本研究我们应用高分辨率超声测定了健康吸烟者及对照者肱动脉的 FMD 和 EID，结果显示各组 EID 没有区别，而健康吸烟者FMD较不吸烟者显著降低，说明健康吸烟者存在早期动脉粥样硬化表现。另外我们，发现戒烟12周末，戒烟成功者较戒烟失败及不戒烟者的内皮功能有明显改善，说明即使短期阻断烟草的摄入，也可显著改善血管内皮功能，这一方法使戒烟者看到戒烟的益处，可能有助于防止戒烟者复吸，提高其远期戒烟率。酒石酸伐尼克兰戒烟组与单纯咨询戒烟组成功者12周末 FMD 均较戒烟前显著改善，但前者优于后者，提示酒石酸伐尼克兰在帮助吸烟者戒烟成功以外，还有可能存在改善血管内皮功能等多效性作用；而酒石酸伐尼克兰戒烟组与单纯咨询戒烟组失败者12周末 FMD 之间无差异，这可能与其戒烟时间短、样本量小有关，酒石酸伐尼克兰戒烟对血管内皮功能作用的具体机制还有待进一步研究。

本研究样本量小，研究时间较短，但可以看到酒石酸伐尼克兰是一种较为安全有效的戒烟药物。通过药物戒烟可改善血管内皮功能，进一步防止动脉粥样硬化的进展，是降低整个心血管风险有效的干预方式[8]。

[1] Kendzor DE,Businelle MS,Mazas CA,et al.Pathways between socioeconomic status and modifiable risk factors among African American smokers[J].J Behav Med,2009,32 (6):545-557.

[2] Wiesmann F,Petersen SE,Leeson PM,et al.Global impairment of brachial,carotid and aortic vascular function in young smokers:direct quantification by high-resolution magnetic resonance imaging[J].JACC,2004,44(10):2056-2064.

[3] Aubin HJ,Bobak A,Britton JR,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised open-label trial[J].Thorax,2008,63(8):717-724.

[4] Celermajer DS,Sorensen KE,Gooch VM,et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis[J].Lancet,1992,340(8828):1111-1115.

[5] Jarvis MJ.Why people smoke[J].BMJ,2004,328 (7434):277-279.

[6] Hudmon KS,Corelli RL,Prokhorov AV.Current approaches to pharmacotherapy for smoking cessation[J].Ther Adv Respir Dis,2010,4(1):35-47.

[7] Reichert V,Xue X,Bartscherer D,et al.A pilot study to examine the effects of smoking cessation on serum markers of inflammation in women at risk for cardiovascular disease[J].Chest,2009,136(1):212-219.

[8] Ockene I,Salmoirago-Blotcher E.Varenicline for smoking cessation in patients with coronary heart disease[J].Circulation,2010,121(2):188-190.