周　强

为了击倒癌症这个强敌，科学家提出一种全新的治疗策略。他们试图借助一种免疫疗法使癌细胞进入“休眠”，从而阻止它们引发致命后果。

瑞典卡罗林斯卡医学院5日宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予美国3位科学家，以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。

他们的研究成果揭示，端粒变短，细胞就老化：如果端粒酶活性很高，端粒的长度就能得到保持，细胞的老化就被延缓。在某种情况下，濒临衰亡的细胞会变成永生细胞，即癌细胞。这一科学发现，将癌化这一苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的解释。现在，科学家试图通过研究端粒，找到抗击癌症的新办法。

免疫疗法

目前，治疗癌症有两个大方向：一个是用各种药物抑制或杀死癌细胞；另一个是修复和激活体内的抑癌基因，通过抑癌基因来治疗癌症。后者已经成为世界癌症研究最前沿的主要课题。

癌症会导致死亡，通常是由于癌细胞在人体各器官之间发生转移，这已经不是什么新鲜话题。癌细胞转移源自异常细胞的增殖扩散，不幸的是，这些细胞对外科医疗、放射疗法和化学疗法均具有抗性。面对这样一种抗性，我们何去何从?现在，一些癌症研究专家正在摸索出一种新型疗法：即使我们无法消灭这些癌细胞，至少可以保持对它们的长期控制。如果能够做到这一点，那么就可以在肿瘤发展到致命阶段之前，使其不再发展，或是以相当缓慢的速度发展。诚然，这种做法并不能达到根治的目的，但能够将这个凶险的“杀手”变成一种慢性疾病，继而像利用鸡尾酒疗法治疗艾滋病，或像是通过注射胰岛素来治疗糖尿病一样，对其有效控制，使癌症从此不再致命。

早在几年前，专家就成功地对小鼠进行了免疫系统改造并就此展开进一步的研究。例如，通过控制端粒来抑制名为重组激活基因的基因表达，他们成功地培育出了先天缺乏功能性淋巴细胞的小鼠。而该细胞的缺乏，会导致样本小鼠对某种致癌剂的敏感度远远高于普通小鼠。他们还利用单克隆抗体“鸡尾酒”抑制成年小鼠的淋巴细胞。通过这样的生物改造，科学家们有充裕的时间对这一举动是否会使肿瘤更易于发展进行研究。这种人为操控的意义在于，通过这些实验，研究人员对恶性肿瘤的发展演化过程作出了全新的描述。

这一演化过程分为三个步骤。首先，是免疫清除阶段：免疫系统会消灭它所发现的大部分异常细胞。接着，进入免疫对抗阶段：部分癌细胞在免疫系统的“镇压”后残存下来，但是停止了进一步发展，与免疫系统“和平共处”，处于系统的监控之下。最后，经过一段或长或短的时间，进入免疫逃逸阶段：部分癌细胞躲避过免疫系统的监控，成为未来癌变转移的源头。

这三个步骤所组成的整个过程，被命名为“免疫编辑”，以示免疫系统对肿瘤进行了“塑造”的工作。在免疫对抗阶段，癌细胞会自发地“编辑”自身的内部及表面特征。免疫系统对癌细胞施加了一种选择性压力，一方面它消灭可被感知的细胞，另一方面，面对能够避开它的监控而增殖扩散的细胞，却无能为力。

显而易见，正是这个免疫对抗阶段赋予研究人员以灵感，让他们看到了一种新型治疗策略的曙光。他们利用某些免疫细胞及免疫分子进行免疫疗法。如某些治疗疫苗，通过注射端粒酶人工延长对抗阶段。这个方法被证实在小鼠身上行得通。接受这一疗法的动物在被暴露于致癌剂中后，对癌症的免疫时间延长。这一“免疫编辑”的过程是否同样存在于人体之中，还不得而知。但至少有一点相当确定，免疫对抗阶段是存在的，因此，我们可以进一步探讨“癌细胞休眠”。

让癌细胞休眠

首先，这种休眠现象能够在某些肿瘤治疗病例从原发到复发之间的漫长潜伏期(常常大于5年)中被观察到。接受肾脏移植的病人频发皮肤癌的现象也同样反映了这一现象。医生们证实，这些癌细胞来自于器官提供者，在供体体内，它们本可能长期保持休眠状态。而在接受移植的过程中，病人的自身免疫受到人为抑制，这些随着移植器官被转移进入病人体内的残余癌细胞随即开始自由繁殖。

这还不是全部。多项实验显示，对于同类癌症，病人存活的时间长短，因肿瘤激发的免疫细胞的种类及识别分子而异。研究表明，如果肿瘤中存在高浓度的T淋巴细胞——即所谓“效应记忆细胞”，大肠癌患者的复发率就会降低，病人的存活时间也会延长。这些事实可以通过“免疫编辑”理论来分步解释，换句话说，免疫系统对肿瘤施加了控制直至抑制机制被逃逸现象所反超。

于是，所有的问题都归结为如何使癌细胞进入并且延长休眠阶段，或者说，该如何抑制肿瘤中的逃逸机制。其实，某种程度上来说，由于药物品种的日益繁多，病人也在医疗方面有了更大的投入，将癌症转变为“慢性疾病”的做法已经开始在临床上有所应用。我们可以举一个数据加以说明。今天，罹患转移性乳腺癌的妇女中有40％以上存活时间达5年以上，而在上世纪70年代，这个数字仅为10％!对于免疫对抗阶段的干预形成了一个全新的治疗阶段，旨在抑制癌症的转移倾向，甚至控制癌症的转移。

找寻最优疗法

这就要求我们加深对休眠癌细胞生存条件的了解。近年来，多项研究表明，肿瘤中癌细胞受到免疫系统抑制所造成潜伏期的长短，取决于它们所处的生理环境，即“肿瘤基质”或者“肿瘤微环境”——由结缔组织细胞(成纤维细胞)、血管、白细胞及细胞外基质组成。

癌细胞的逃逸机制有一部分就依赖于它们适应这一微环境的能力。换句话说，那些无法被免疫细胞识别的癌细胞具有适应这一微环境变化的能力。举例来说，基质中的某些分子，比如某些细胞因子、乳酸盐、腺苷，以及低氧压力(肿瘤中氧气供应减少)都会抑制被称为细胞毒素的免疫细胞。此外，基质中存在的未成熟特殊细胞——仍然具有强大分化能力的祖细胞，将会成为一期治疗后肿瘤在某些组织中重生的源头，就像杂草被刈除后，却能依靠根部重生。

在科学家之间，一场激烈的辩论围绕着一个假说展开。承载癌细胞生存和增殖的基质，其微环境所具有的强大可塑性是免疫疗法失败的主要原因，尽管该疗法可能引发抗肿瘤的免疫应激反应，就好比肿瘤基质抑制着免疫细胞的行为。免疫疗法并不能够引起有效反应或是控制肿瘤发展，哪怕是辅以常规疗法，除非先解决免疫系统与肿瘤微环境之间存在的主要冲突。研究者们的目标之一，是详细描述肿瘤基质中相关各细胞和分子的作用，以及在各种不同组织中的作用，因为肿瘤在不同类型器官中的发展方式不尽相同。虽然我们现在已经开始使用具有抗癌前景的治疗工具，比如疫苗、细胞因子及单克隆抗体，但我们远未掌握使用它们的最优方法。

此外，针对肿瘤采取的所有手段并不是“中性”的，因为它引入了对天生具有逃逸潜能的细胞的一种选择。为对抗肿瘤免疫性而进行的干预必须极为细致。此外，因采取这样的疗法而导致治疗费用增加也是一个问题。不过，如果有一种真正的预防措施能够广泛投入使用，以避免新癌症病例的出现，并大幅降低癌症致死率，那么付出这样的代价也是非常值得的。