常宝成

糖尿病肾病是糖尿病严重微血管并发症之一,国内外流行病学调查资料表明,2型糖尿病患者蛋白尿患病率约40～50%,其中微量白蛋白尿患病率为39%。这些数据表明,2型糖尿病合并肾损害是一个相当普遍的现象。我国目前的糖尿病患者已接近5000万人,若未予特殊干预,20～40%的微量白蛋白尿患者将发展为临床肾病, 其中又有10%～20%最终会发展为终末期肾功能衰竭(ESRD)。目前,我国糖尿病肾病已经成为导致ESRD的第二位病因。因此,糖尿病肾病的有效防治迫在眉睫。一方面,DCCT、UKPDS等试验均证实,严格的血糖控制能有效延缓糖尿病肾病的发生、发展,另一方面,合并肾功能损害的糖尿病患者如果降糖药物使用不当又会增加低血糖风险、加重肾脏负担。因此,糖尿病肾病患者如何安全有效地选择降糖药物是医患共同关心的问题,本文将就这一问题进行总结。

1.肾功能与胰岛B细胞功能的内在联系

胰岛素抵抗(IR)在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。胰岛素促进肾脏对水钠的重吸收,致水钠潴留引起高血压,加重对肾血管的损伤;高胰岛素血症使交感神经系统紧张性增高,可引起肾脏微循环的自我防御保护机制受损,从而使肾血管出现不可逆的病理改变;胰岛素直接或间接通过胰岛素样生长因子刺激动脉壁平滑肌细胞增生或肥大,使动脉内膜增厚、管腔狭窄、阻力增加,血压升高,促进肾小球硬化,肾小球滤过率(GFR)下降;慢性肾功能不全患者的胰岛B细胞分泌功能明显下降,其机理可能与继发性高甲状旁腺激素血症所致胰岛B细胞胞浆内钙离子水平升高有关。同时肾功能下降可以导致胰岛素抵抗、高胰岛素血症。

所以,我们在针对糖尿病肾病患者选择具体降糖方案时,应注意以下几点:

(1)避免使用具有肾脏毒性的药物;

(2)要考虑到肾功能变化对降糖药物半衰期及清除比例的影响,肾功能受损会延长药物的半衰期及清除时间,造成药物体内蓄积;

(3)注意药物的经肾排泄比例,避免药物经肾排泄过程中使本已受损的肾脏负担增加;

(4)同时也应注意到肾功能与胰岛B细胞功能间的相互影响。

2.糖尿病肾病Ⅰ～Ⅲ期:由于Ⅰ～Ⅲ期患者肾小球滤过率无明显变化,因此在选择降糖方案时无需特殊注意,可参照指南合理选用口服降糖药或胰岛素治疗。

3.糖尿病肾病Ⅳ期:此期患者主要表现为大量蛋白尿、高血压,因肾小球滤过率尚未出现明显变化,故大多也无需调整用药。但对于蛋白尿异常升高的部分患者(如出现肾病综合征等),往往已开始出现肾小球滤过率的下降,这部分患者可考虑换用胰岛素或选择经肾排泄较少的口服降糖药(见表1)。

4.糖尿病肾病Ⅴ期:又称肾衰竭期,此期除了蛋白尿、高血压外,还出现不同程度的肾功能受损,此期患者应尽量选用胰岛素治疗。对于重度肾功能不全(15≤肾小球滤过率GFR≤29 ml/min/1.73m2)患者,使用胰岛素时也应注意胰岛素的慢性蓄积效应,可针对患者具体情况选择速效胰岛素,使用预混胰岛素者可酌情减少注射次数,以避免低血糖发生。如患者因某些原因不能使用胰岛素,可根据具体情况选择经肾排泄少且半衰期短的口服降糖药物治疗(见表1)。

(1)双胍类:二甲双胍90%经肾脏排泄,肾功能不全患者长期大剂量应用可能会导致药物慢性蓄积而增加乳酸酸中毒发生风险,因此当血肌酐水平男性>133umol/L,女性>124umol/L或肾小球滤过率GFR<60ml/min/1.73m2时,二甲双胍应禁用。

(2)磺脲类降糖药:除格列喹酮外,多数磺脲类经肾排泄均在50%以上,而且在肾脏受损时会有药物蓄积,增加低血糖风险,因此,当GFR<60ml/min/1.73m2时应慎用。格列喹酮仅5%经肾排泄,因此,轻度(60≤GFR≤89 ml/min/1.73m2)、中度(30≤GFR≤59 ml/min/1.73m2)肾功能不全患者可以应用,但对于重度肾功能不全患者长期应用也可能造成药物蓄积而引发低血糖,故应慎用或减量。

(3)格列奈类:瑞格列奈8%经肾排泄,半衰期较短(1小时),作用维持4～6小时,因此发生药物蓄积的风险较小,轻、中度肾功能不全患者可以应用。与格列喹酮相比,瑞格列奈半衰期和作用维持时间仅为其50%,药物血浆清除率在重度肾功能不全患者中仅略有降低,因此重度肾功能不全患者也可应用,但应注意减量。

(4)α-葡萄糖苷酶抑制剂:以阿卡波糖为例,该药仅2%由肠道直接吸收入血,98%在肠道细菌及酶的作用下生成活性中间代谢产物4-甲基邻苯三酚衍生物,后者35%二次吸收入血,经肾排泄。轻中度肾功能不全患者无需调整剂量,但该类药物对于重度肾功能不全患者应慎用。

(5)噻唑脘二酮类:罗格列酮64%经肾排泄,吡格列酮主要经胆汁排泄,少部分经肾排泄。该类药物主要副作用是水肿及加重充血性心力衰竭。肾功能不全患者常伴随水肿,有充血性心衰的潜在危险,因此对于伴随水肿及有潜在充血性心衰危险的患者需慎用。

5.尿毒症血液透析患者:一方面因肾功能不全使胰岛素敏感性降低,另一方面因排泄减慢造成药物蓄积而易引起低血糖,同时尿毒症患者因胃肠道反应导致进食常不规律,因此该期患者血糖有时较难控制平稳。部分尿毒症患者经透析治疗后,糖尿病可被“治愈”,即不用任何降糖药物血糖也不升高,具体机制尚不十分清楚。部分患者即使仍需胰岛素或口服降糖药物,但所需剂量也明显减少,可根据血糖变化选用速效或超短效胰岛素/类似物,如进食不规律,可选用胰岛素类似物在进餐后即刻注射。为避免低血糖,透析日可不打或少打胰岛素。

常用口服降糖药物药代动力学比较(表)

(表)摘自《中国药品手册年刊》第八、九版,《药品信息手册》2003版