王武超

胰岛素的作用

胰岛素是机体内惟一可以降低血糖的激素，也是惟一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。

调节糖代谢胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的分解和糖原异生，因此，胰岛素有降低血糖的作用。胰岛素分泌过多时，血糖下降迅速，脑组织受影响最大，可出现惊厥、昏迷，甚至引起胰岛素休克。相反，胰岛素分泌不足或胰岛素受体缺乏，常导致血糖升高；若超过肾糖阈，则糖从尿中排出，引起糖尿；同时由于血液成分改变(含有过量的葡萄糖)，亦导致高血压、冠心病和视网膜血管病等病变。

胰岛素降血糖是多方面作用的结果：①促进肌肉、脂肪组织等处的靶细胞细胞膜载体将血液中的葡萄糖转运入细胞。②通过共价修饰增强磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，升高cGMP浓度，从而使糖原合成酶活性增加，磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分解。③通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶激活，加速丙酮酸氧化为乙酰辅酶A，加快糖的有氧氧化。④通过抑制PEP羧激酶的合成以及减少糖异生的原料，抑制糖异生。⑤抑制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶，减缓脂肪动员，使组织利用葡萄糖增加。

调节脂肪代谢胰岛素能促进脂肪的合成与贮存，使血中游离脂肪酸减少，同时抑制脂肪的分解氧化。胰岛素缺乏可造成脂肪代谢紊乱，脂肪贮存减少，分解加强，血脂升高，久之可引起动脉硬化，进而导致心脑血管的严重疾患；与此同时，由于脂肪分解加强，生成大量酮体，出现酮症酸中毒。

调节蛋白质代谢胰岛素一方面促进细胞对氨基酸的摄取和蛋白质的合成，一方面抑制蛋白质的分解，因而有利于生长。腺垂体生长激素的促蛋白质合成作用，必须有胰岛素的存在才能表现出来。因此，对于生长来说，胰岛素也是不可缺少的激素之一。

其他功能胰岛素可促进钾离子和镁离子穿过细胞膜进入细胞内，可促进脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

临床应用的胰岛素的分类

动物胰岛素药用胰岛素多数是猪或牛胰腺的提取物，经过纯化等一系列处理后生产出来的，含有胰高血糖素、胰多肽、胰岛素聚合体、胰岛素原及其中间产物，随着纯化技术的发展，到20世纪70年代逐渐分离出了单峰胰岛素和单组分胰岛素，疗效相对确切并且价格便宜，但是动物胰岛素与人胰岛素分子组成不同。总之，动物胰岛素对人来说属于异种蛋白，有较强的免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩，长期应用可能产生抗体，导致疗效降低。

人胰岛素与动物胰岛素相比，其主要优点在于免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率减低。

短效胰岛素也就是我们常用的普通胰岛素。该胰岛素以六聚体形式存在，皮下注射后必须经过体液的不断稀释、解聚，使大分子的胰岛素六聚体分解为单体小分子才能通过毛细血管吸收入血。当注射剂量较大时，可出现皮下储存，疗效和持续时间难以预计。它是透明、酸性的液体，皮下注射后0.5小时开始起作用，作用最强时间为2—4小时，维持6小时，主要用于控制餐后血糖。若静脉注射会即刻起作用，所以，一般在糖尿病急性代谢紊乱时应用静滴速效胰岛素。

中效胰岛素即中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)，它是一种白色混悬的液体，这种胰岛素只能用于皮下注射。该药皮下注射后3～4小时开始起作用，8～12小时作用最强，作用可维持18～24小时。主要用于控制空腹血糖及两餐间血糖。注射后形成一峰值，故易出现夜间低血糖及空腹高血糖。另外，其生物利用度在个体间和个体内变异较大。

长效胰岛素即鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)，它也是一种白色的混悬液，和中性胰岛素一样，只能供皮下注射，不能用于静脉注射。该药皮下注射后3～4小时开始起作用，14～20小时作用最强，可维持24～30小时。主要用途与中效胰岛素相似。

预混胰岛素即短效胰岛素和中效胰岛素按一定比例制成的预混制剂。其中，速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰岛素降低餐后血糖后，血药浓度迅速下降，减少餐前的低血糖。精蛋白结合胰岛素成分则可以提供基础胰岛素的补充，有效降低空腹血糖；其餐前注射方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。在国外预混胰岛素可以有不同的比例进行调配，但是在我国只有30R和50R两种预混胰岛素。同时由于短效胰岛素吸收较慢以及中效胰岛素存在峰值的原因，预混胰岛素只能在一定程度上满足生理性的基础需要和餐时胰岛素需要。研究显示，预混胰岛素30R在胰岛素初始治疗中具有优势，比甘精胰岛素更有效地控制血糖，采用30R治疗的患者终生糖尿病相关并发症的累计发病率有显著降低，特别是视网膜病变和肾病并发症，更有效地降低了医疗费用；可以更有效地控制血糖，治疗更方便，更灵活，更少的夜间低血糖，更好地模拟人生理性的胰岛素分泌，能为患者提供生理性胰岛素治疗。

人胰岛素类似物胰岛素类似物利用重组DNA技术，使人胰岛素的氨基酸序列发生改变。这些改变使六聚体不易形成，并以单体的形式存在，因此改变了胰岛素的药代动力学，提高了药效学，但保持了其与胰岛素受体结合的能力。人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异，免疫原性低，可模仿正常胰岛素生理作用。但是价格较高。

超短效胰岛素与短效胰岛素相比，起效时间快，餐前即刻注射即可，高峰时间提前，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，降糖效果更佳，使用更方便，患者依从性更好。正常情况下，应与基础胰岛素联合应用。如Aspart(门冬胰岛)，它是将人胰岛素B28位的脯氨酸被天冬氨酸所取代，这样就使该胰岛素类似物不易形成六聚体，使其在皮下容易吸收，迅速发挥作用，并且达到更高血浆峰浓度的时间相对缩小一半，大约为55分钟。

长效人胰岛素类似物吸收稳定，恒速释放入血，作用时间长，重复性好，药效学与胰岛素泵相似，可提供稳定的胰岛素浓度，可以有效地控制空腹血糖，且较少引起血糖波动及夜间低血糖，是较理想的基础胰岛素剂型。

预混人胰岛素类似物(双时相人胰岛素类似物)速效胰岛素提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰岛素可以有效地降低餐后血糖，同时血药浓度迅速下降，减少了餐前的低血糖，清蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充，有效降低了空腹血糖。餐前注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的顺应性。如门冬胰岛素30是由30％的可溶性Aspart(门冬胰岛素)和70％的鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素的混合液，是速效胰岛素类似物和中效胰岛素类似物的组合，它有速效类似物与预混剂型的优点。As—part起效快，作用时间短，鱼精蛋白结晶体天冬氨酸胰岛素起效慢，作用时间长，二者结合更能发挥生理性胰岛素样的作用，可以餐前立即注射，不用在餐前30分钟注射。门冬胰岛素30每天在早餐前和晚餐前各1次注射，就可以保持24小时血糖水平的稳定，它对餐后血糖控制更理想，对Hbhlc的降低效果与中效鱼精蛋白锌胰岛素相当，甚至好于中效鱼精蛋白锌胰岛素。

综合上述特点，预混胰岛素类似物不仅可有效控制餐后及空腹血糖，而且在应用方面也简单方便，常被用于胰岛素的初始治疗。

吸入胰岛素是一种新的胰岛素剂型，在2004年曾有人认为在不久的将来，吸入性胰岛素配方将取代或至少是补充注射型胰岛素。但是吸入胰岛素制剂同其他吸入制剂一样，长期吸入会导致鼻黏膜萎缩。2007年新英格兰医学杂志一篇文章指出，胰岛素吸入这种重要但还没有完全被认可的方法，有可能增加肺癌发生的危险。2007年10月，辉瑞制药宣布停止销售喷吸胰岛素。故就现今而言，吸入胰岛素暂不能用于临床治疗，同时关于该种方案的可行性仍有多种不同的见解。但是，许多公司依然坚持不懈地开发这类通过肺部释放的药物。希望在不久的将来，会有替代注射胰岛素的剂型出现。

总之，现今各种胰岛素类型丰富，应该根据患者的不同情况，选择不同的胰岛素类型及治疗方案。就我国而言，人胰岛素是我国当前使用的主要胰岛素类型。