樊朝美

硝苯地平已经在临床上应用了30多年，由于其价廉物美，疗效确切，至今仍然发挥着重要的治疗作用。

硝苯地平的发展历程

1966年，德国拜耳公司的科学家合成了硝苯地平，它是第1个二氢吡啶类的钙通道阻滞剂，从此揭开了人类治疗心血管疾病的新篇章。1975年，硝苯地平用于治疗冠心病心绞痛，并取得了令人满意的疗效，迄今硝苯地平仍是治疗心绞痛的主要药物之一。1980年硝苯地平开始用于治疗高血压以来，也取得了显著疗效，为钙通道阻滞剂作为基本降压药奠定了基础，也为研制新一代钙通道阻滞剂立下汗马功劳。

由于硝苯地平在冠心病和高血压领域出色的疗效，1980年硝苯地平获得了国际医药界的最高荣誉—普林格斯奖。1992年拜耳公司研发出高科技控释剂型——硝苯地平控释片(拜新同)，开创了高血压药物治疗“1日1次”的全新模式。迄今为止，包括中国在内，全球有数以亿计的高血压患者服用硝苯地平，并从中获益。硝苯地平控释剂型临床药理特点及优势众所周知，短效制剂如硝苯地平普通片不能24小时平稳降压，因为服药后血药浓度很快上升并达到峰值，这一峰值通常远远超出有效治疗血药浓度的上限，这时并不增加降压疗效，但增加了不良反应：随后血药浓度较快下降，数小时后降至谷底，不能有效降压，因此需要1天多次服药。这种血药浓度在1天内几次明显波动的状态可激活交感神经系统，增加了发生心血管病事件的危险性。

硝苯地平控释剂型完全改变了硝苯地平普通片剂的药代动力学。长效钙通道阻滞剂硝苯地平控释片，是利用控释技术制造的控释硝苯地平(Nifedipine GITS)，由药物层、半透膜、吸水膨胀推动层、激光释放小孔组成。半透膜只能通过水分子，而不能通过药物分子。当药物进入体内时，水分子透过半透膜进入药片内部，采用推一拉渗透泵原理的吸水膨胀推动层吸水后匀速膨胀，缓慢地推动药物层从精确孔径的激光释放小孔衡量释放。硝苯地平控释片已成为安全、平稳、有效的抗高血压药物。控释技术可使药物血药浓度平稳地维持至24小时以上，故每天只服1次。控释剂型无普通常释制荆的“突释”(dosedumping)现象，故可减轻药物对胃肠的刺激，可避免血药峰浓度过高所致的不良反应如头胀、头痛、面红及心率加快等。当水分进入片芯后，随即开始持续释放药物，无延迟释放现象，故起效亦较快，并且缓慢释放达到血药浓度高峰从而平稳地维持降压，并能减少药物不良反应。

长效制剂除了控释剂型外，还有缓释剂型(如非洛地平缓释片)和长半衰期药物(如氨氯地平)。这两类制剂都属于长效制剂，但在平稳性方面还是有差别。长半衰期的药物还有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。缓释制剂通过工艺设计，可以使血药浓度的峰值处在有效治疗区域内，减少了峰值浓度过高带来的不良反应：但缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，也有峰谷现象，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。

长效不等于平稳，这和药物的各项参数及临床证据密切相关。目前抗高血压药物最常见的长效药物为控释剂、缓释剂和长半衰期药物，它们的平稳性是有本质区别的。长半衰期药物，利用其较长的药物消除半衰期，通过给药的叠加效应来达到相对的平稳，但在给药间隙会有波动。控释剂型和缓释剂型虽然都可以使药物缓慢释放，但其药代动力学的特点并不相同。缓释剂型的释放是药物随时间的推移释放的药量逐渐减少，属于一级动力学，不能达到真正的平稳。控释剂型释放则属于零级动力学，即药物的释放量始终是恒速、等量的，能达到真正的平稳、长效。

钙通道阻滞剂的降压效果较强，但降压后会反射性激活交感神经，从而导致不良反应增加。硝苯地平控释片药物在体内24小时均匀地释放，大程度地降低了对交感神经活性的影响。血浆去甲肾上腺素水平可以衡量交感神经激活的程度，去甲肾上腺素水平增高，则表明交感神经被激活。有研究显示，控释硝苯地平对去甲肾上腺素水平几乎没有影响，而长半衰期制剂氨氯地平则会使去甲肾上腺素水平增高5096以上。另外有研究显示：与硝苯地平控释片相比，非洛地平缓释片显著升高了去甲肾上腺素水平超过50％(P＜0.05)，同样增加了交感神经活性。提示控释制剂几乎不激活交感神经。