李丙英

（江苏恩华药业股份有限公司，江苏，徐州，221007）

【摘要】目的：研制凝胶骨架型氯氮平缓释片，考察其体外释药特性。方法：以羟丙基甲基纤维素（HPMC K15M）为骨架材料，采用干法制粒，制备了氯氮平缓释片。体外释放度试验研究了缓释片的释药机理及影响因素。结果：其释药速度受HPMC的用量、型号及片剂比表面积的影响。结论：氯氮平缓释片可以在体外模拟人体胃肠道释药环境连续12 h释药。

【关键词】药剂学；缓释片；释放度；氯氮平

【中图分类号】R971+43【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)02-0006-01

氯氮平是苯二氮杂卓类抗精神病药，本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。临床上约有1/3的精神分裂症病人在使用氯氮平。近年来几乎取代了一线药物氯丙嗪的位置，成为治疗精神分裂症最广泛使用的药物之一。氯氮平不仅适用于精神分裂症的急性期治疗，也适用于长期维持治疗。为方便患者用药，提高患者的依从性。作者参考了国内外氯氮平的相关研究情况，以 HPMC K15M为骨架材料，研制了氯氮平缓释片，并对其释放特性进行了考察。

1仪器与试药

GL-25快速制粒机(张家港开创机械制造有限公司)；DP/30单冲压片机(国药龙立科技有限公司)；RCZ-8A溶出仪(天津大学精密仪器厂)；UV-2450紫外分光光度计(日本岛津)；78X—2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器厂）；氯氮平(台州星明药业有限公司)；羟丙甲纤维素K4、K15、K100（上海卡乐康包衣技术有限公司）；柠檬酸（日照鲁信金禾生化有限公司）。ジ料均为药用级，其他试剂均为国产分析纯。

2方法与结果

2.1氯氮平缓释片的制备将氯氮平粉碎，过 80目筛，HPMC K15M、K4、K100等辅料过 80目筛，按处方量混匀，乙醇作为其润湿剂，采用高速制粒机进行制粒，50℃干燥，30目整粒，加入硬脂酸镁，混匀，用8mm×12.6mm的键型冲单冲压片机压片，每片质量 520 mg左右，每片含氯氮平200 mg。经释放度试验筛出理想处方，制成氯氮平缓释片。

2. 2含量测定的方法（UV法）取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于氯氮平50mg），置100ml量瓶中，加硫酸乙醇溶液（取0.5mol/L硫酸溶液1ml加乙醇至100ml）约60ml，充分振摇，使氯氮平完全溶解，用硫酸乙醇溶液稀释至刻度摇匀，过滤，取续滤液2ml用硫酸乙醇溶液稀释至100ml作为供试品溶液。照分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA），在243nm波长处测定吸光度，按C18H19ClN4的吸收系数（E1％1cm）为740计算，即得。片剂中辅料在 243 nm处均无吸收，不干扰含量的测定。

2. 3释放度的测定按《中华人民共和国药典》（2005年版）规定的溶出度转篮测定，前2个小时选择以不加酶的人工胃液（0.1mol/L盐酸）1000ml，后10个小时选择以不加酶的人工肠液（pH6.8磷酸盐缓冲液）1000m1为释放介质，温度37士0.5℃，转速100士1 r/min，分别在1，3，4，6，8，12小时分别取溶液适量滤过，照分光光度法在240nm、292 nm波长处测定吸收度。并补充同温同体积的新鲜介质。另精密称取氯氮平对照品10mg，加0.1mol/L盐酸溶解并稀释至100ml，分别用盐酸和磷酸盐缓冲液配成每lml中约含5μg的盐酸溶液及每lml中约含20μg的缓冲溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。片剂中辅料在240nm、292 nm波长处均无吸收，不干扰释放度的测定。

2.4影响药物释放因素的考察

2.4.1HPMC K15M用量的影响按处方其他辅料用量不变，分别加入200mg、150mg、250mgHPMC( K15)制粒，压成片剂，测定释放度，结果见图 1。

2.4.2HPMC黏度的影响按处方其他辅料用量不变，分别采用相同重量的HPMC（ K4、 K15、K100）制粒，压片，测定释放度。结果见图 2。

2.4.3硬度对释放度的影响 按处方量称取各辅料，制粒，压制硬度分别为4.0 kg/cm2，7.0 kg/cm2，9.0kg/cm2的片剂。分别测定其释放度，结果见图3。

2.4.4片剂比表面积对释放的影响按处方量称取各辅料，制备8.5mm、10.5mm及键型冲头的片剂。并测定释放度，结果见图4。

3讨论

ピ诒局萍恋拇Ψ街校琀PMC的用量是影响药物释放的最主要因素。从图1可以看出，随着片剂中 HPMC含量的增高，药物的释放速度变慢。这是由于片剂中 HPMC含量增加，表面单位面积的HPMC含量增大，片剂水化速度快，可迅速形成凝胶层，使药物释放速度趋于缓慢。但 HPMC用量对释放度的影响有一定限度，当HPMC用量超过这个限度时，增加HPMC含量不会明显降低药物的释放速度。HPMC黏度不同对释药速率的影响也有差异，氯氮平缓释片的释药速率随黏度增加而提高。这是因为黏度小的HPMC越容易形成水凝胶，从而阻碍了药物的释放，而粘度大的HPMC由于不容易形成水凝胶，而使缓释效果降低。关于 HPMC的黏度与水化速度的关系，目前尚无明确报道。但不同产品HPMC的黏度对释放结果的影响不同。以不同的压力制备了不同硬度的缓释片。从图 3可以看出硬度对释放影响不明显。片剂比表面积对药物的释放度有影响，随着片剂的比表面积的增加，药物释放度略有加快。这是由于片剂中表面单位面积的HPMC含量降低，凝胶层薄，导致药物释放速度变快的原因。

参考文献

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(收稿日期：2008.12.02)