许恒忠

抗菌药物的分类

依据不同抗菌药物的PK/PD参数，即抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物可分为以下几类。

浓度依赖性抗菌药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B等，可以通过提高最大药物浓度(C_max)来提高临床疗效，但不能超过最低毒性剂量，对治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。主要评价指标：AUC/MIC，G_max/MIC。

时间依赖性且PAE较短的抗菌药物包括多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为t>MIC和AUC>MIC。

时间依赖性且PAE较长的抗菌药物如阿奇霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。该类药物虽然为时间依赖性药物。但由于抗生素后效应(PAE)较长，因此给药间隔时间可以适当延长，也可通过增加给药剂量来提高PK/PD评价指标AUC/MIC。

临床给药方案的制定与优化

β-内酰胺类抗生素β－内酰胺类包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等，其药效学参数为t>MIC。该类抗生素为时间依赖性抗菌药物，当浓度>4倍MIC时，其杀菌作用不再随之增强。其PAE为部分浓度依赖性，对革兰阳性菌有1～3小时的PAE，对革兰阴性菌除碳青霉烯有最长2小时的PAE外，其余药物缺乏PAE。对铜绿假单胞菌、大肠杆菌、金葡菌来说。t>MIC是β-内酰胺药物杀菌效果的最佳指标，当t>MIC占给药间隔的50％～60％时，其杀菌效果最佳，当t>MIC低于给药间隔的40％～70％时，治疗失败。采用不同的青霉素和头孢菌素类药物治疗肺炎链球菌感染，结果证明t>MIC达到给药间隔时间的40％～50％或更高时，细菌学有效率可达到90％～100％。但并不是所有β-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高疗效，对一些半衰期比较长的β-内酰胺抗生素，增加给药次数，并不增加疗效。如头孢曲松半衰期为8.5小时，12～24小时给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。

碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，t>MlC期望值可低一些，一般为20％～25％。另外与其他β-内酰胺类不同的是它们有较长的PAE，因此，临床应用该类药物时可适当延长给药间隔时间，采取1～2次/日给药方案。

■合理、科学地使用时间依赖性β-内酰胺类抗生素的关键在于：优化细菌暴露于药物的时间，一般情况下t>MIC在40％—60％范围内抗菌疗效最佳。

氨基糖苷类氨基糖苷类药物为浓度依赖性抗菌药物。Kashuba等研究氨基糖苷类治疗医院感染患者发现，当G_max/MIC值分别>4.5、4.7和10时，治疗第7天患者体温和白细胞恢复正常的比例分别为86％、89％和90％以上，提示C_max/MIC为优化氨基糖苷类临床抗菌疗效的最佳PK/PD参数。研究表明，氨基糖苷类对常见细菌感染C_max/MIC期望值应为10以上。临床经验用药应1次/日给药。Crang认为应用氨基糖苷类抗生素治疗革兰阴性杆菌感染时，如使C_max/MIC比值维持在8～10，可以达到最大杀菌率。C_max/MIC比值<8，产生耐药，在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较每日多次给药更大的C_max，即C_max/MIC增大，可使PAE延长，从而明显提高药物活性和临床疗效，并且还可降低耐药和耳肾毒性的发生率。

●氨基糖苷类药物采用每日1次给药方案比多次给药方案具有更大的有效性和安全性，且方便、经济，患者易接受。但该药不宜用于新生儿、孕妇、感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能战退、大面积烧伤及肺囊性纤维化等患者。

大环内酯类抗菌药物大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，但由于各类药物在体内情况及药效特征差异，难以用某一类参数描述PK/PD特性。克拉霉素与阿奇霉素显示了时间依赖性，克拉霉素与罗红霉素血药浓度较高时，高于IWIC的时间与临床药效学评价相关；而当血药浓度较低时还需考虑AUC情况，一般高于MIC的时间的期望值应为给药间隔的50％。大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高，因此在PK/PD研究中需加以考虑，如阿奇霉素可蓄积于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点，在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统作用，故作用持久。其PAE和药物浓度及细菌与药物的接触时间都有关系，药物浓度≥MIC时才会产生PAE作用，且在5～10倍时PAE最长：细菌与药物接触时间越长，其PAE越长。新型大环内酯类药物在体内代谢过程中，从峰浓度到低浓度与MIC可产生叠加的PAE，预测其在感染组织中将会有较长的体内PAE。

一对半衰期和PAE较长的新型大环内酯类药物，如罗红霉素，阿奇霉素，临床采用1次/日给药方案，克拉霉素采用2次/日给药方案能收到良好效果；但对于半衰期和PAE较短的红霉素、琥乙红霉素、乙酰螺旋霉素等，临床应按半衰期推荐的给药间隔时间给药，即每日3—4次，这样才能使药物浓度高于MIC。

氟喹诺酮类抗菌药物氟喹诺酮类抗菌药物属于浓度依赖性作用模式的药物。AUC/WIC与细菌学疗效最为相关，当AUC/WIC>/100和(或)C_max/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效。其中C_max/WIC的意义最为重要的是对肺炎链球菌评价，当AUC/MIC为30～40时即可获得较高的细菌清除率和治愈率。氟喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药，虽然当C_max/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效，但当C_max过高时，喹诺酮类抗生素毒性较大。亦呈现明显的浓度依赖性，其临床应用受到限制。因此，喹诺酮类抗菌药的疗效评价中，应用AUC/MIC代替C_max/MIC。通常认为，喹诺酮类抗菌药获得满意临床疗效的AUC/MIC 临界值为125。即AUC必须在MIC 125倍以上，才有可能获得满意疗效。当AUC/MIC<125时，细菌的清除率<30％，而当AUC/WIC>125时，细菌的清除率可达到80％以上(见表1)。可见，应用喹诺酮类抗生素时，使AUC/MIC高于临界值水平(125)是获得满意疗效的重要保障。

●氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物，其对致病菌的杀菌作用取决于C_max/MIC和AUC/MIC，而与作用时间关系不密切。给药间隔时间可参考t_1/2、PAE、C_max/MIC和AUC/MIC，多数为1～2次/日给药。

糖肽类抗菌药物万古霉素属时间依赖性杀菌剂，其最佳杀菌浓度为MIC的4～5倍，对金黄色葡萄球菌的清除率与C_max/MIC无关，而与t>MIC有关。万古霉素有较长的t_1/2和PAE，《中华人民共和国药典临床用药须知(2005年版)》中盐酸万古霉素用法为每6～12小时静滴1次。不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进一步研究。

抗真菌药物在抗真菌药物中多烯类、氟胞嘧啶、咪唑类是最有效的抗真菌药物，其中制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖性药物，AUC/MIC或C_max/MIC是其预测疗效的参数。对这类抗真菌药，如果给药能获得最大峰浓度但减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而且可能降低毒性。氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药呈时间依赖性，t>WIC最能反映疗效，因此，在临床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式。不过，应用氟康唑治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数可采用AUC/MIC，并且应使AUC/MIC比值>20。《中华人民共和国药典临床用药须知(2005年版)》确定两性霉素B可以使用静滴每日1次给药方案，氟胞嘧啶每日剂量分2～3次静滴，氟康唑1次/日给药。